Infektionens gåde: Hvorfor nogle bliver syge – og andre ikke

Paris, begyndelsen af 1990’erne. En lille pige bliver hastet på intensiv. Hendes lunger er inflammerede, leveren og knoglemarven svigter, og mærkelige læsioner breder sig over hud og knogler. 

Lægerne er rådvilde. Hun havde virket fuldstændig sund – født til tiden, voksede normalt. Ligesom næsten alle nyfødte i Frankrig havde hun fået BCG-vaccinen (Bacillus Calmette-Guérin), som skal beskytte mod tuberkulose. Det er en rutinevaccination givet til millioner af spædbørn verden over. Sikker. Standard. Uskadelig – næsten altid.

Men ikke denne gang.

“Det var et fuldstændig normalt barn,” husker Jean-Laurent Casanova. “Og så kollapsede alt – lunger, lever, lymfeknuder, hud. Vi prøvede alt, men intet hjalp. Det var forfærdeligt.”

Det, der gjorde sagen endnu mere gådefuld, var familien. Hendes to storebrødre havde fået den samme vaccine. De var helt raske. Hun var ved at dø. Trods uger med aggressiv behandling kunne infektionen ikke standses. Pigen døde før sin første fødselsdag.

“Hendes immunprofil så normal ud,” husker Casanova. “Normale T-celler, B-celler, immunglobuliner. Alle de klassiske markører viste det samme: dette barn burde kunne bekæmpe denne infektion. Men det kunne hun tydeligvis ikke.”

På det tidspunkt vidste ingen, hvad der var gået galt. Men Casanova kunne ikke slippe spørgsmålet. Det var ikke vaccinen, der havde slået hende ihjel – det stod klart. Det var noget skjult. Noget dybere. Noget indefra.

“Det føltes som en gåde,” siger han. “Noget, der gemte sig - men i fuldt dagslys. Hvorfor hende? Hvorfor kun hende? Det var det spørgsmål – det blev hængende hos mig.”

Pasteurs teori var ikke forkert – bare ufuldstændig

På grund af den forfærdelige vaccine-sag blev Jean-Laurent Casanova draget mod et spørgsmål, som lægevidenskaben syntes at have glemt: Hvis alle bliver udsat for de samme mikrober, hvorfor er det så kun nogle få, der bliver alvorligt syge?

Han var uddannet børnelæge i Paris og havde taget sin medicinske eksamen fra Université Paris Descartes. Men det var ikke nok for ham bare at stille diagnoser – han ville forstå sygdommens rødder. Derfor kastede han sig, sideløbende med det kliniske arbejde, over basal videnskab med fokus på immunologi og kroppens forsvarsmekanismer.

”Jeg var ikke tilfreds med bare at behandle patienter,” siger han. ”Jeg ville forstå de bagvedliggende årsager. Det krævede, at jeg forstod biologien – helt ned på molekylært niveau.”

I de første år pendlede han ofte mellem hospitalsvagter og laboratorieborde – børnelæge om dagen, immunolog om natten. Men det spørgsmål, der nagede ham, stod ikke i nogen lærebog.

”Pasteur viste, at mikroorganismer - bakterier, svampe - var årsag til sygdomme, og det var en revolution,” forklarer Casanova. ”Men den er kun en del af forklaringen. De fleste mennesker, der smittes med en mikrobe, bliver raske igen – eller bliver slet ikke syge. Så hvorfor er det kun nogle få, der dør af den samme sygdom?”

”Det er som med peanutallergi,” siger han. ”Ingen siger, at jordnødden er årsagen. Årsagen er immunsystemet hos den enkelte. Jordnødden er bare en trigger. Sådan ser jeg også mikroorganismer i dag.”

Han begyndte at overveje, om den egentlige årsag til sygdom måske lå skjult i værten selv – måske kodet i vores gener.

”Jeg siger altid til mine studerende: Årsagen til sygdom kommer før smitten. Virussen eller bakterien er bare tændstikken. Brændstoffet er allerede til stede – i form af en genetisk eller immunologisk svaghed.”

Det var et perspektivskifte, der skulle ændre hans karriere – og siden hele feltet.

Det oversete spor fra planter og tvillinger

Hvis den virkelige årsag til infektion ikke kun var mikroben – men noget skjult i værten – måtte der, mente Casanova, findes et dybere mønster. Og det viste sig, at idéen slet ikke var ny. Sporene havde ligget i den videnskabelige litteratur i over hundrede år.

I 1905 viste britiske planteforskere, at hvede kunne arve sårbarhed over for svampeinfektioner. Inficerede planter var ikke bare "uheldige" – de var genetisk disponerede. Lignende fund blev gjort hos dyr. 

Og i 1920’erne og 30’erne afslørede tvillingestudier hos mennesker noget opsigtsvækkende: Hvis den ene enæggede tvilling fik tuberkulose eller difteri, gjorde den anden det ofte også. Det skete ikke nær så tit hos tveæggede tvillinger, hvor der er større forskel på generne.

”Plantegenetikere beviste i 1905, at infektion kunne være en genetisk sygdom,” siger Casanova. ”Det er utroligt, hvor tidligt det blev vist – og hvor hurtigt det blev glemt.”

Budskabet var klart: Genetikken havde betydning for, hvordan infektioner udviklede sig. Men efterhånden som mikrobiologien rykkede frem i det 20. århundrede – med gennembrud inden for sygdomsfremkaldende mikrober, antibiotika og vacciner – gled den tidlige indsigt i baggrunden.

”Det er klassisk genetik. Et klart signal. Men mikrobiologer fokuserede på mikrober. Immunologer på antistoffer. Ingen ville tro, at infektion kunne komme indefra.”

For Casanova var de støvede studier ikke bare historie. De var en åben invitation.

”For mig var de gamle studier ikke fortid – de var spor,” siger han. ”Jeg tænkte: lad os tage molekylærgenetikkens værktøjer i brug for at besvare det her glemte spørgsmål.”

Laboratoriet bygget på en mavefornemmelse

Endnu havde ingen forfulgt idéen med den moderne videnskabs nye genetiske redskaber. Så Casanova besluttede sig for at gøre det selv. Der fandtes ingen MD–PhD-programmer i Frankrig, så han byggede sit eget – tog en medicinsk embedseksamen på ét universitet, mens han lavede en ph.d. i immunologi på et andet. Han ville forbinde hospitalssengen med laboratoriebænken.

"Jeg blev ikke oplært til at tænke småt," siger han. "Jeg ville forstå sygdomsmekanismer – på molekylært og cellulært niveau. Det betød, at man måtte starte med patienten og spore sig baglæns."

Spørgsmålet, der greb ham, var enkelt, men radikalt: kunne en enkelt dødelig infektion hos ét barn skyldes én mutation?

"Jeg spurgte: kunne én mutation – i ét gen – gøre et barn sårbart over for én infektion? Et gen, de var født med? Harmløst, indtil den rigtige – eller forkerte – mikrobe dukkede op?"

Han havde ingen stor bevilling, intet stort hold. Bare nogle få samarbejdspartnere og en håndfuld mystiske tilfælde på Necker Børnehospital i Paris. Arbejdet begyndte sent om aftenen, mellem vagter, drevet af instinkt og frustration.

"Vi startede meget småt – to eller tre af os, der arbejdede om natten og i weekenderne. Men vi havde en klar hypotese, og vi havde patienter. Det var alt, vi behøvede for at begynde."

"Sådan beskriver jeg vores arbejde: patientbaseret grundforskning. Det er ikke abstrakt. Det er altid forankret i et menneskes reelle lidelse."

Det, der begyndte som et sideprojekt, skulle snart vælte nogle af immunologiens grundantagelser – og ændre måden, medicinen forstår infektion på.

Jean-Laurent Casanova og Laurent Abel grundlagde deres fælles laboratorium i 1999 for at afdække de genetiske årsager til infektionssygdomme – ved at kombinere Casanovas kliniske indsigt med Abels ekspertise i epidemiologi og human genetik.

Det første brud i immunforsvarets panser

Casanovas rejse var startet på en mavefornemmelse: at en dødelig infektion hos ét barn kunne skyldes en enkelt genetisk defekt. Men hypoteser kræver bevis.

Det kom i form af to børn, der udviklede alvorlige, spredte infektioner efter at have fået BCG-vaccinen. For de fleste børn er den harmløs. Men i disse tilfælde spredte infektionen sig i hele kroppen – til lunger, lever, hud og knogler.

Begge børn havde virket sunde. Ingen kendt immunsygdom. Ingen historik med kronisk sygdom. Men noget var tydeligvis gået galt.

"Det var ikke børn med nedsat immunforsvar," forklarer Casanova. "De var raske – indtil BCG-vaccinen næsten slog dem ihjel. Den modsætning tvang os til at kigge dybere."

Hans laboratorium sekventerede deres DNA og fandt en mutation i interferon-gamma-receptoren (IFN-γR1) – en central komponent i immunforsvarets respons på mykobakterier.

"Vi fandt mutationer i IFN-γ-receptorens signalvej," forklarer han. "Denne signalvej aktiverer makrofager – immunceller, der opsluger og ødelægger bakterier som fx den mykobakterie der forårsager tuberkulose. Uden det signal bryder forsvaret sammen."

Det var første gang, at det blev vist at en enkelt genmutation kunne forårsage en specifik infektion hos et ellers sundt barn.

"Det var ikke bare ét sjældent tilfælde – det var et bevis på princippet. Vi viste, at man kunne gå fra patient til gen til signalvej. Og derfra til behandling."

Opdagelsen bekræftede ikke bare en teori – den satte gang i en ny måde at tænke infektion, sårbarhed og genetik på.

Kortlægning af infektionens skjulte arvemateriale

Mutationen i interferon-gamma-receptoren var kun begyndelsen. Hvis ét gen kunne forklare én infektion, ræsonnerede Casanova, måtte der være flere – skjulte fejl, som i stilhed ventede på, at den rette mikrobe afslørede dem.

Derfor udvidede hans laboratorium søgningen. Patient for patient opdagede de en ny kategori af sygdomme: medfødte fejl i immunsystemet, som ikke ødelægger hele immunforsvaret, men skaber meget specifikke sårbarheder.

”De fleste tænker på medfødte immundefekter som sjældne sygdomme – børn, der altid er syge,” siger Casanova. ”Men vi fandt noget andet: raske børn, der bliver meget syge af én infektion.”

Gennem årene opdagede Casanova og hans samarbejdspartnere over 60 genetiske sygdomme af denne type, mange af dem forårsaget af mutationer i ét enkelt gen, som forstyrrer specifikke dele af immunforsvaret. Hver af dem afslørede en ny revne i kroppens forsvar.

”Mange af dem skyldes mutationer i ét gen,” forklarer han. ”Vi leder ikke kun efter manglende immunceller – vi leder efter små huller i bestemte signalveje.”

Nogle af disse lidelser følger tydelige arvemønstre – det Casanova kalder Mendelske infektioner. Andre opstår tilfældigt, forårsaget af nye mutationer eller genetiske variationer, som forbliver usynlige, indtil den forkerte mikrobe aktiverer dem. Nogle gange giver mutationerne ikke sygdom hos alle, der bærer dem – det afhænger af andre gener, miljøpåvirkninger eller tilfældigheder.

”Selv i de tilfælde finder man ofte en mutation uden umiddelbar gennemslagskraft,” siger han. ”Den er der – den venter bare.”

Dette arbejde udfordrede den gængse medicinske tænkning. Infektioner, man før så som uheld – som tuberkulose eller herpes-hjernebetændelse – kunne nu spores tilbage til bestemte genetiske fejl.

”Det væltede det gamle paradigme,” siger Casanova. ”Medfødte fejl giver ikke kun anledning til sjældne infektioner – de kan også ligge bag almindelige infektioner hos en lille gruppe mennesker.”

COVID og den overraskende opdagelse af autoantistoffer

I slutningen af 2010’erne havde Casanovas laboratorium vist, at mange alvorlige infektioner skyldtes skjulte genetiske sårbarheder – nogle arvet, andre opstået spontant. Så kom COVID-19, forårsaget af SARS-CoV-2-virussen.

Da virussen spredte sig verden over, dukkede et af de mest gådefulde mønstre op: dens ekstreme selektivitet. Mange fik milde eller ingen symptomer, mens andre – ofte ellers raske – hurtigt fik livstruende vejrtrækningsproblemer. Casanova genkendte signalet.

”Lige fra starten spurgte jeg mig selv: hvorfor dør nogle mennesker, mens andre ikke engang ved, at de er smittet?” siger han.

I marts 2020 satte han gang i COVID Human Genetic Effort – et globalt initiativ til at kortlægge genomet hos patienter med livstruende COVID. Den første opdagelse bekræftede hans hypotese.

”I april 2020 fandt vi mutationer i type I interferon-signalvejene hos patienter med alvorlig COVID-lungebetændelse,” forklarer han. ”Disse interferoner er kroppens brandalarm mod virus. Uden dem får virussen frit spil.”

Men det, der kom bagefter, var endnu mere uventet: Mange alvorligt syge patienter havde slet ingen mutationer. I stedet havde deres immunforsvar vendt sig mod dem selv.

”Det virkelig chokerende var, da vi fandt autoantistoffer – produceret af kroppen selv – som blokerer type I interferon,” siger Casanova. ”De fandtes hos mindst 15 % af de kritisk syge, og hos 20 % af dem der døde.”

”Det var rystende. Disse mennesker så sunde ud. Men de bar på en tavs, selvskabt svaghed – indtil COVID afslørede den.”

Autoantistofferne var især almindelige hos ældre mænd – og forklarede en stor del af pandemiens aldersskævhed.

”Fem procent af alle over 70 bærer dem,” siger Casanova. ”Det svarer til over 100 millioner mennesker verden over.”

”Den opdagelse er, efter min mening, en af de vigtigste i infektionssygdommenes historie.”

Fra diagnose til behandling

Da COVID afslørede skjulte svagheder i immunforsvaret, rykkede Casanovas opdagelser hurtigt fra laboratoriet til hospitalets sengeafsnit. Den samme logik, der forklarede, hvorfor nogle blev kritisk syge, åbnede også døren til nye måder at behandle – eller endda forebygge – sygdom på.

For patienter med genetiske mutationer – for eksempel dem, der mangler en fungerende interferon-gamma-receptor – kan behandlingen være lige så specifik som selve defekten.

"Vi opdager ikke bare gener – vi ændrer medicin," siger Casanova. "Hvis man ved, at et barn har en mutation i interferon-gamma-systemet, kan man behandle med gamma-interferon. Det kan forhindre eller endda kurere sygdommen."

Under pandemien førte teamets opdagelse af autoantistoffer mod interferon straks til nye kliniske behandlings-strategier. Hvis immunforsvaret blokerede for sine egne forsvarsmekanismer, var løsningen at erstatte dem – med plasma fra raske patienter eller med monoklonale antistoffer.

"I COVID, da vi fandt autoantistofferne, kunne vi igangsætte passiv immunisering – altså at bruge plasma fra folk, der var kommet sig," siger han. "Og vi kunne sige: vacciner de ældre først, for det er dem, der er i risiko."

Den større pointe var lige så vigtig. Casanovas arbejde havde gjort det muligt at forudsige og opdele risiko – noget, der tidligere virkede umuligt inden for infektionssygdomme. Med genetisk sekventering og antistof-screening kunne læger nu se de usynlige sprækker, før de bristede.

"Diagnostikken er nu mere præcis. Vi kan screene for genmutationer eller autoantistoffer og tilbyde personlig risikovurdering. Det var ikke muligt før."

"Det er hele pointen," siger Casanova. "Ikke bare at forstå sygdom – men at forebygge den. Eller behandle den, før den bliver katastrofal."

Et paradigmeskift, der stadig er i gang

Casanovas opdagelser har ændret diagnose og behandling. Men det er desværre sværere at ændre holdninger.

Inden for medicin og mikrobiologi anses mikroorganismer stadig som den primære årsag til infektionssygdom. Tanken om, at sygdommen i stedet kan starte med en skjult sårbarhed i værten – at det handler om personen og ikke kun patogenet – er stadig en minoritetsopfattelse, selv efter årtiers voksende evidens.

"De fleste mikrobiologer siger stadig: det er mikroben, der forårsager sygdommen. Og jeg forstår det," siger Casanova. "Det er sådan, vi er blevet oplært. Men data viser noget andet."

At overbevise fagområdet kræver mere end bare videnskabelige artikler. Det kræver, at klinikere og forskere ændrer deres grundlæggende antagelser – og det er noget, videnskaben notorisk er langsom til.

"Vi har igen og igen vist, at for mange infektionssygdomme – almindelige som sjældne – er mikroorganismen nødvendig, men ikke tilstrækkelig," forklarer han. "Den virkelige årsag ligger i værten."

På konferencer og i videnskabelige tidsskrifter hører Casanova stadig den samme skepsis: Det her er sjældne tilfælde. Undtagelser. Anekdoter. Men hans svar er altid det samme:

"Folk tænker stadig: åh, det er undtagelser. Men efter 30 års såkaldte undtagelser bliver det på et tidspunkt klart – det er en generel regel."

Modstanden handler ikke om videnskab, mener han. Den handler om historie. Pasteurs kimteori var så banebrydende, at den blev et slutpunkt – i stedet for et springbræt. Og det er Casanovas nuværende udfordring: ikke at modbevise fortiden, men at udvide den.

"Vi rider stadig på Pasteurs tsunami," siger han. "Han havde ret, men verden stoppede der. Det næste skridt er at forstå, hvorfor nogle mennesker dør af infektion, mens andre ikke gør. Og det svar findes i genomet."

Fra én patient til hele verden

Mens mange forskere bygger deres studier op omkring mikrober eller forsøgsdyr, starter Casanova et helt andet sted – med én patient, hvis sygdom ikke kan forklares. Ofte er det et tidligere rask barn, der pludselig rammes af en alvorlig infektion. Uden varsel. Uden kendte risikofaktorer. Men for Casanova er det ikke en blindgyde – det er et signal.

"Alt begynder med patienten. Altid," siger han. "Vi jagter ikke mikrober i blinde. Vi starter med et menneske – med deres infektion, deres historie – og spørger: hvad gik galt i dem?"

Denne tilgang – i dag kernen i hans laboratorium – kaldes patientbaseret grundforskning. I stedet for at starte i en petriskål eller med mus, arbejder Casanova baglæns fra menneskets biologi – og bruger patienten som et vindue ind til immunforsvaret.

"Fra patienten finder vi genet. Fra genet finder vi signalvejen. Fra signalvejen finder vi mekanismen. Og nogle gange, fra mekanismen, en behandling."

Det er en opdagelsescirkel: Et sjældent tilfælde afslører en mutation, mutationen peger på en hidtil ukendt sårbarhed, og den indsigt fører til målrettet diagnostik og behandling.

"Vi opfinder ikke modeller i mus eller skåle," siger han. "Modellen er mennesket."

Metoden har vundet indpas. Gennem årene har Casanova opbygget et globalt netværk af klinikere, der sender ham gådefulde sager – patienter, der ikke passer til lærebogen. Sammen har de kortlagt nye immunologiske signalveje og ændret forståelsen af infektionsrisiko.

"Vi har samarbejdet med læger i næsten 100 lande," siger han. "Det er en af de mest meningsfulde sider ved arbejdet – at bygge et netværk af klinikere og forskere, der jagter det samme spørgsmål."

Et globalt laboratorium bygget på sjældne tilfælde

I dag at har Casanovas laboratorium bredt sig over to kontinenter – med ét laboratorium på Necker Hospital i Paris og et andet på Rockefeller University i New York, hvor Casanova blev rekrutteret i 2008.

Tilsammen udgør de et samlet team på over 60 forskere og et bredt netværk af samarbejdspartnere verden over. Men selve tilgangen er uændret.

"Det startede med nogle få af os i Paris, der arbejdede om aftenen og i weekenden," siger Casanova. "Nu er vi 30 i Paris og 30 i New York. Men metoden er stadig den samme."

Hvert tilfælde begynder med en patient og en gåde. Tilstanden kan være sjælden, men indsigten er det sjældent. Én tråd kan føre til et ukendt gen, en ny sygdomskategori – eller, som under COVID-19, en opdagelse, der ændrer globale sundhedsstrategier.

"Det er en rød tråd – én patient, én infektion – og den folder sig så ud til et helt netværk af forståelse," forklarer han. "Nogle gange fører tråden til millioner af mennesker som med COVID."

Casanovas bidrag rækker på den måde ud over enkeltopdagelser. Han uddanner en ny generation af læge-forskere til at stille de samme grundlæggende spørgsmål – og følge patienten hele vejen til mekanisme og behandling.

"Jeg er stolt af forskningen, men jeg er lige så stolt af de mennesker, vi har uddannet," siger han. "Det her er et langt sejt træk. Vi har brug for 100 flere læge-forskere, der stiller de her spørgsmål. Hvis vi kan lære næste generation at tænke på den måde – at tænke fra patient til signalvej – så kan vi løse det meste af infektionssygdom."

Infektioners fremtid

I takt med, at Casanovas laboratorium vokser, og metoden breder sig, vokser mængden af spørgsmål dog også. Der findes mere end 3.000 kendte infektionssygdomme. For de fleste forstår vi stadig ikke, hvorfor én person overlever, mens en anden ikke gør. Den uvished efterlader millioner sårbare – og forhindrer medicinen i at se den dybere logik bag sygdom.

Casanova mener, at vi nu har redskaberne til at løse mysteriet. Det, der mangler, er skala. Flere forskere, mere sekventering, mere samarbejde. Næste skridt er ikke bare at forklare sjældne tilfælde – men at skabe præcisionsmedicin som en rutine i infektionsbehandling.

"Vi har kun skrabet i overfladen," siger Casanova. "For langt de fleste infektionssygdomme kender vi ikke de menneskelige genetiske og immunologiske faktorer. Men vi ved nu, hvordan vi finder dem."

Målet er ikke at erstatte Pasteurs kimteori – men at fuldende den. At forstå hvem der bliver syg, og hvorfor, er den stadig uafsluttede halvdel af en stort infektionspuslespil.

"Jeg siger tit: Pasteur forklarede, hvad der forårsager infektion," siger han. "Vi forklarer, hvem der bliver syg – og hvorfor. Det er den næste revolution."

Når han ser fremad, ser Casanova ikke sit livsværk som en afslutning – men som en plan. En plan, som kommende generationer skal løfte og føre videre.

"De næste 30 år handler om skala. Vi skal uddanne flere forskere. Skabe flere samarbejder. Bruge sekventering, immunologi og systembiologi til at forstå hver eneste infektion."

For den næste pandemi kommer. Og Casanova mener, at den stærkeste form for beredskab ikke bare er en vaccine – men viden.

"Vores mål er enkelt. Når næste pandemi kommer – og det gør den – vil vi være klar," siger han. "Ikke bare med en vaccine, men med viden om, hvem der er i risiko, og hvordan vi kan beskytte dem."