Immunforsvarets celler opfører sig som en flok fugle

Se for dig en flok fugle på himlen.

Forestil dig så, hvordan alle fuglene tilsyneladende på samme tid skifter retning, uden at nogen fugl har fortalt alle de andre, hvad de skal gøre.

Denne form for koordineret bevægelse mellem mange individer ser man mange steder i naturen. Man ser det hos fugle, hos fisk og hos insekter.

Man ser det også i immunforsvaret, hvor immunforsvarets celler også flokkes omkring for eksempel et sår for at slå millioner af invaderende bakterier ihjel.

Nu har forskere fundet ud af, hvordan immunforsvaret bliver koordineret, så der kun kommer lige akkurat det nødvendige antal immunforsvarsceller frem til såret og hverken flere eller færre.

»Når man som eksempel skærer sig, vil de immunceller, som er i de umiddelbare omgivelser, reagere på truslen fra blandt andet bakterier, men det samme gør også immunceller, der er langt fra såret. De flokkes mod såret, og med dette studie bliver vi klogere på, hvordan dette flokrespons bliver reguleret, når der nu ikke er nogen til at styre det hele,« fortæller en af forskerne bag studiet, Professor Orion Weiner fra Cardiovascular Research Institute og Department of Biochemistry and Biophysics ved University of California San Francisco.

Forskningen, som Evelyn Strickland fra Orion Weiners laboratorium er førsteforfatter til, er offentliggjort i Developmental Cell.

Nok, men ikke for meget

Hver gang man får et sår, skal immunforsvaret reagere, men nogle af mekanismerne bag immunforsvarets reaktioner har i lang tid været et mysterium.

Immunforsvarets neutrofiler er et godt eksempel på det.

Får man et sår, skal neutrofile celler flokkes mod såret for dæmme op for eventuelle trusler.

Immunforsvarets respons skal i den sammenhæng være meget præcist, idet der ikke må ankomme for få eller for mange neutrofiler til såret.

For få neutrofiler vil ikke give et tilstrækkeligt immunrespons til at begrænse spredningen af patogener, mens for mange kan beskadige det væv, som de prøver at beskytte. Det kan også lede til inflammation, som løber løbsk.

Nej, der skal kun ankomme lige akkurat det antal immunceller, der er brug for, men hvordan sikrer immunforsvaret det?

»Vores problem har været at forstå, hvordan man får lige akkurat det rigtige antal celler til at reagere, når nu ingen tæller,« forklarer Orion Weiner.

Som bølgen på et fodboldstadium

Det står klart, at når immunforsvarets celler skal rekrutteres til et sår, sker det via kommunikation mellem cellerne.

De første celler omkring såret fortæller nabocellerne, at de også skal komme til såret, og de celler fortæller deres naboer, at de skal komme til såret… osv.

Det er lidt ligesom en bølge på et fodboldstadion, hvor én personer sætter gang i bølgen ved at rejse sig op, og så personen ved siden af gør det samme, indtil hele stadion er i bevægelse.

Forskellen er bare, at man på et fodboldstadion gerne vil have hele stadion med i fejringen, mens kroppen kun vil have en del af immunforsvaret til at reagere på en trussel.

Det svarer til at lave en bølge, der stopper, når præcis 1.000 mennesker har deltaget.

»Der findes et kontrolsystem i kroppen til at sikre, at immunforsvaret ikke bare bliver ved med at rekruttere flere og flere celler til et sår, og vores egne forsøg har vist, at hvis det system er i udu, kan immunforsvaret ikke lave et passende respons,« siger Orion Weiner.

Skabte infektioner i en petriskål

For at forstå, hvad der sker ved en infektion, lavede forskerne et forsøgssetup, hvor de oprensede neutrofile celler fra donorer og havde dem i en petriskål.

I samarbejde med lektor Daniel Irimia fra Massachusetts General Hospital brugte de gærceller til at efterligne en infektion og observerede så, hvad neutrofilerne gjorde.

Forskerne observerede både neutrofilernes bevægelser, ligesom de med særlige kemiske stoffer fik neutrofilerne til at lyse, når de kommunikerede med hinanden.

Derved kunne de visualisere, hvad der sker under en infektion, når neutrofiler flokkes om et sår.

Neutrofiler sender bølger af signaler ud i omgivelserne

Studiet afslører, hvordan neutrofilerne sender signaler ud i omgivelserne som pulserende bølger, samtidig med at de flokkes mod truslen – i dette tilfælde gærcellerne.

Når neutrofiler bliver ramt af signalbølgerne, begynder de desuden selv at deltage i dem og forstærke signalet videre og videre ud fra infektionsstedet, så flere og flere celler sværmer mod såret for at tage del i bekæmpelsen af infektionen.

Der er dog en afgræsning på bølgernes omfang, og den bestemmes af blandt andet et NADPH-oxidase-baseret feedback-loop, der sikrer, at immunforsvaret ikke kommer til at overreagere.

NADPH-oxidase fungerer simpelt fortalt på den måde, at når signalet mellem cellerne når en vis styrke, stopper cellerne foran bølgen med at deltage i videregivelsen af information.

Derved dør signalbølgen.

Denne erkendelse blev lavet af forskerne med hjælp fra modeller udviklet af Ariel Amir fra Weizmann Institute of Science.

Forskerne forsøg viser også, at når dette feedback-loop sættes ud af spillet, fjernes bremsen på immunforsvaret, og så fortsætter det ukontrolleret med at rekruttere flere og flere celler.

»Med dette forsøg har vi barberet systemet ned til det absolutte minimum, mens vi stadig kan observere denne sværmende adfærd af neutrofilerne. Det er klart, at i kroppen, hvor neutrofilerne også taler med andre celler, opstår der formentlig mere kompleks adfærd. Næste led i forsøgsrækken vil være at undersøge, hvad der sker, når der er flere immunceller til stede, og hvordan andet end gærceller kan iværksætte et immunrespons,« forklarer Orion Weiner.

Associeret til forskellige sygdomme

Orion Weiner fortæller, at forskningen gør forskerne klogere på det funktionelle immunforsvar, men også på det dysfunktionelle, som er udgangspunktet for udvikling af forskellige sygdomme.

Nogle sygdomme skyldes, at der ved en infektion ikke sker et tilstrækkeligt respons fra immunforsvaret, og her kan sygdommene skyldes fejl i nogle af de processer, som får immuncellerne til at flokkes.

Andre sygdomme kan være resultatet af, at immunforsvaret mangler bremsen og derfor overreagerer på for eksempel en infektion.

Kronisk granulomatose er et eksempel på sidstnævnte sygdom, hvor defekter i en af de mekanismer, som skal afslutte immunforsvarets bølgebevægelser, leder til betændelse i forskellige organer, fordi immunforsvaret er overaktivt.

Forskerne analyserede neutrofile celler fra disse patienter i samarbejde med Michael Mansour fra Harvard Medical School og Christa Zerbe fra National Institute of Health.

»Perspektivet i vores forskning er, at vi med en bedre forståelse af de involverede mekanismer måske kan modulere dem, så vi kan øge immunforsvarets aktivitet hos nogle typer af patienter eller reducere det hos andre,« siger Orion Weiner.

"Self-extinguishing relay waves enable homeostatic control of human neutrophil swarming" er udgivet i Developmental Cell. Forskningen er støtet af National Institutes of Health, the National Science Foundation/Biotechnology and Biological Sciences Research Council, the National Science Foundation Center for Cellular Construction, et AHA predoctoral fellowship, the US Department of Defense, the Clore Center for Biological Physics, et NSF CAREER grant, Shriners Hospitals for Children, Intramural Research Program of the National Institutes of Health Clinical Center og the National Institute of Allergy and Infectious Diseases og Novo Nordisk Fonden (Center for Geometrically Engineered Cellular Systems).