Hvordan celler begynder at rydde op

Mange alvorlige sygdomme opstår, når celler ikke længere kan skaffe sig af med det affald, der gradvist hober sig op som følge af mutationer, aldring eller andre skader. Til oprydningen bruger cellerne autofagi – på græsk “selvspisning”. Det kan sammenlignes med et af kroppens vigtigste genbrugssystemer: cellen pakker affaldet i en pose og sender det til lysosomet, hvor alt nedbrydes og genanvendes.

Ved autofagi danner cellen en affaldspose omkring det, der skal væk, og sender den videre til lysosomet – cellens indre nedbrydnings- og genbrugsstation, hvor alt biologisk materiale opløses. Det har længe været uklart, hvordan cellen overhovedet begynder at danne affaldsposerne.

Et nyt dansk studie har imidlertid leveret et gennembrud. I Nature Structural & Molecular Biology beskriver professor Fulvio Reggiori og kolleger fra Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet, hvordan en lille membran kun vokser, når den forbindes med cellens interne fabrik, der leverer byggestenene. Når forbindelsen er etableret, fungerer signalproteinet Ypt1 som kontakten, der tænder hele rengøringssystemet.

”Vi kan nu vise, at den store affaldspose kun vokser, hvis maskineriet, der leverer byggestenene – i dette tilfælde lipider – er klar,” forklarer Fulvio Reggiori, professor ved Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet, og Department of Biomedical Sciences, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Holland.

Affaldsposen, der vågner til live

Reggiori sammenligner processen med en affaldspose, der hænger slapt, indtil den er sat rigtigt i skraldespanden. Først da kan den holde på affaldet. Inde i cellen gælder samme princip: membranen vokser først, når den forbindes med byggestensfabrikken, og Ypt1 giver grønt lys, så rengøringen kan begynde.

For at påvise sammenhængen kombinerede forskerne genetisk manipulation med avanceret mikroskopi. De mærkede den lille membran med fluorescerende markører og kunne se, at den kun voksede, når den var i tæt kontakt med cellens lipidfabrik.

Under mikroskopet lyste markørerne som små prikker, der viste, hvor membranen befandt sig, og om den var korrekt forbundet. Da forskerne slukkede for de gener, der styrer Ypt1, stoppede hele processen brat. Ved at tænde og slukke generne og følge de lysende prikker kunne de trin for trin kortlægge mekanismen.

Resultaterne viser, hvorfor det er så afgørende at forstå processen: stopper systemet, hober affaldet sig op som skrald, der aldrig bliver hentet. Konsekvenserne ses tydeligst i sygdomme som Alzheimers, Parkinsons og ALS, hvor cellerne langsomt drukner i deres eget affald.

Når skraldebilen aldrig kommer

Kernen i det hele er autofagi – cellens eget rengøringssystem. Det sørger for at fjerne slidte dele og sende materialet til nedbrydning og genbrug. Fungerer processen, holder cellen sig sund. Svigter den, begynder affaldet at samle sig. Med alderen svækkes systemet gradvist, og det menes at være en af forklaringerne på, at kroppen ældes.

Det er netop problemet i Alzheimers, hvor proteiner danner skadelige klumper: tau og beta-amyloid. Tau hober sig op inde i nervecellerne, mens beta-amyloid lægger sig udenpå og blokerer kommunikationen. Ved ALS danner proteinet TDP-43 klumper i de nerveceller, der styrer muskler. I Parkinsons sygdom er det alfa-synuclein, der hober sig op og ødelægger funktionen. Den samme tendens går igen i andre neurologiske sygdomme – og i nogle sygdomme, der rammer andre organer.

Reggiori understreger, at hver gang affaldssystemet svigter eller ikke genkender det, der skal fjernes, går det ud over helbredet. Derfor er en detaljeret forståelse så vigtig. Kun da er der en chance for at reparere systemet, hvis det ikke virker, eller aktivere det til at fjerne de skadelige klumper. Men balancen er skrøbelig. Maskineriet kan beskytte, men også skade, og behandlinger må finjustere processen frem for blot at tænde eller slukke den.

Kværnen, der spiltter de farlige klumper

I Nature Cell Biology har Reggioris gruppe vist, at cellen håndterer store proteinophobninger på en særlig måde. En stor klump kan ikke forsvinde på én gang – den skal først findeles, før affaldsposen kan optage den. Inde i cellen findes en slags kværn, der knuser klumperne til mindre stykker, så autofagi kan samle dem op og sende dem til nedbrydning.

Da forskerne slukkede for de gener, der koder for kværn-proteinerne, stod klumperne tilbage som ubevægelige blokke og voksede sig større. Med kværnen i funktion kunne oprydningen fortsætte.

Reggiori forklarer, at kværnen giver en ny forståelse af, hvordan celler slipper af med klumper, der ellers ville være umulige at fjerne. Det åbner nye muligheder for behandling af sygdomme, hvor netop disse klumper driver celledød. ”Hvis vi kan hjælpe cellen både med at fragmentere klumperne og med at danne affaldsposerne, kan en kombinationsbehandling blive en mere effektiv vej frem,” siger han.

Når influenza lusker med på oprydningsturen

Nogle af de proteiner, der holder autofagi kørende, har også andre roller i cellen. I Science Advances viste forskerne, hvordan influenzavirus kan kapre en komponent i affaldssystemet for at trænge ind i cellen.

Processen fungerer som et transportsystem, der samler centrum for celledeling. Virussen sniger sig med og bruger transportkraften til at sprænge sin egen membran og frigive sit arvemateriale, som derefter overtager cellen og skaber infektion.

”Autofagi-maskineriet er ikke kun et oprydningshold. Det er vævet ind i mange andre biologiske processer,” påpeger Reggiori. ”Det gør det endnu vigtigere at forstå detaljerne, før vi forsøger at manipulere det.”

Fra Nobelpris til fremtidens medicin

Forskere beskrev autofagi første gang i 1960’erne, men i årtier var indsigt i processen kun sporadisk. I 1990’erne lykkedes det den japanske forsker Yoshinori Ohsumi at kortlægge de første gener, der styrer autofagi – et arbejde, der indbragte ham Nobelprisen i 2016.

Siden er feltet eksploderet, og autofagi er nu et af de mest dynamiske områder i biomedicinsk forskning. De nyeste resultater fra Aarhus føjer nye brikker til puslespillet. Hvor Ohsumi og andre pionerer lagde fundamentet, tilføjer Reggioris gruppe nu detaljer om, hvordan systemet regulerer sig selv trin for trin, og hvordan det genkender de strukturer, der skal fjernes.

Opdagelserne er især vigtige for neurodegenerative sygdomme, men rækker bredere. Flere kræftformer udnytter affaldssystemet til deres egen overlevelse, og infektioner fra bakterier til vira kan også påvirke det. Medicinalfirmaer leder aktivt efter stoffer, der kan skrue autofagi op eller ned. Indtil videre er resultaterne blandede. Der findes lovende hæmmere, men specifikke stoffer, der kan øge cellernes evne til at nedbryde uønsket affald, mangler stadig.

Kun begyndelsen

Reggiori understreger, at forskningen kun er i sin spæde begyndelse. Mange brikker er på plads, og hans gruppe har bidraget med flere af dem – men meget mangler stadig. Blandt de ubesvarede spørgsmål er, hvordan kværnen styres, hvorfor den svigter over for sygdomsfremkaldende klumper, og hvordan mekanismen kan målrettes i medicinsk behandling.

Jo bedre disse mekanismer forstås, desto tættere kommer forskerne på behandlinger, der kan holde celler sunde, selv hvis sygdom truer.

Han fremhæver også betydningen af forskningsmiljøet i Aarhus med solid infrastruktur og et stærkt tværfagligt samarbejde:

”Ved at kombinere biokemi, cellebiologi og billedteknologier som avanceret fluorescens- og elektronmikroskopi kan vi opdage detaljer, som ingen af teknikkerne ville kunne afsløre alene,” siger han.