Hjernen kan repareres ved at helbrede dens skjulte hjælpere

I årevis blev sygdomme som Huntington, Alzheimers og ALS set som rene neuronproblemer. Fokus var på at beskytte eller erstatte neuroner. Men stadig flere beviser peger på, at roden – og måske løsningen – ligger et andet sted.

Gliaceller – længe anset som passivt støttevæv – viser sig at være afgørende for neuronernes sundhed. Når de svigter, kollapser balancen mellem signalstoffer som kalium og glutamat. Neuronerne dør ikke af egne fejl, men fordi deres miljø bliver giftigt.

Denne ændring har inspireret til en dristig ny strategi: at erstatte syge gliaceller med sunde. I en ny undersøgelse transplanterede forskere humane gliacelleforstadier – umodne støtteceller, der senere udvikler sig til gliaceller – til mus med Huntingtons sygdom.

"Denne undersøgelse viser, at vi måske ikke behøver at korrigere den genetiske mutation direkte," siger Steven A. Goldman, professor ved Center for Translational Neuromedicine, Københavns Universitet, Danmark. "Ved at erstatte gliacellemiljøet kan vi genoprette balancen i synapsen, beskytte sårbare neuroner og give hjernen kritisk tid.”

Konsekvenserne rækker langt ud over Huntington – hvis glial dysfunktion også driver andre neurodegenerative sygdomme.

"Denne strategi kunne tilbyde en ny vej – en vej, der stabiliserer hjernen ved at helbrede dens cellulære omgivelser."

De oversete celler bag hjernesygdomme

Huntingtons sygdom blev længe anset for hovedsageligt at være forårsaget af defekte neuroner, men gliaceller har nu vist sig at spille en central rolle.

"For nogle år siden transplanterede vi embryonale stamceller, der stammede fra gliaceller med Huntington-mutationen, til raske dyr, og de udviklede symptomer på Huntingtons sygdom. Det viste, at gliacellerne, i dette tilfælde astrocytter – stjerneformede gliaceller, der hjælper med at kontrollere hjernens kemiske balance – spillede en afgørende rolle i sygdomsprocessen."

Forskerne fandt ud af, at astrocytter ikke var i stand til at holde hjernens kemiske stoffer i balance, hvilket skabte et giftigt miljø for neuronerne. For at se, om sunde gliaceller kunne udkonkurrere syge, skabte de kimære mus med både menneske- og musegliaceller.

"Vi transplanterede normale humane gliaceller, og de sunde celler erstattede de muterede celler. Det viste, at dette burde virke hos mennesker."

Når syge hjerneceller skiftes ud med sunde

For at finde ud af hvilke celler der virkede bedst, sammenlignede tre typer: fosterceller, embryonale stamceller og inducerede pluripotente stamceller (iPS-celler) – laboratorieavlede stamceller, som er omprogrammeret fra voksent væv.

"Denne direkte sammenligning hjalp os med at teste, hvilke celler der var mest effektive til at vende symptomerne."

Teamet stoppede ikke ved mus. De udviklede vira, der kan målrette menneskelige gliacelleforstadier, hvilket gjorde det muligt for dem at manipulere og spore disse celler i levende hjerner.

"Denne metode gør det muligt for os at nå stort set alle gliaceller i hjernen. Jeg tror, det er et stort fremskridt inden for genterapi."

De identificerede også genetiske mål, der i sidste ende kan gøre det muligt for forskere at behandle neuroner direkte – uden gliacelle-transplantationer.

”Det er en af de ting, vi arbejder på lige nu. Vi tror, at denne strategi kan udvides til mange neurodegenerative sygdomme, og vi arbejder intensivt på det.”

Fra laboratoriet til patientbehandlingen

Metoden ligner den kirurgiske tilgang, der anvendes i Parkinson-forsøg – men i stedet for at injicere neuroner indførte teamet gliacelleforstadier i striatum, den del af hjernen, der er mest påvirket af Huntingtons sygdom.

"Man gør det på samme måde, men her injicerer vi gliacelleforstadierne i striatum."

"Cellerne stammer fra embryonale stamceller, og teamet har forfinet processen, så den opfylder strenge sikkerhedsstandarder for brug på mennesker. De første tests – og endda den amerikanske FDA-gennemgang – forløb godt. Men lige da de kliniske forsøg var inden for rækkevidde, kollapsede biotekmarkedet – og finansieringen forsvandt."

Celletransplantationer bringer hjerner tilbage til livet

Det, der skete derefter, overraskede selv forskerne. Da de sunde gliale progenitorceller blev transplanteret til mus med svær Huntington's sygdom, var resultaterne dramatiske.

"Ikke alle celletyper fungerede lige godt," siger Steven A. Goldman. "Gliaceller fra føtale og embryonale stamceller førte til en markant bedring, mens celler fra omprogrammerede stamceller – laboratorieavlede celler omprogrammeret fra voksent væv og lovende for personlig medicin – havde ringe eller ingen effekt på de samme dyr."

Resultaterne viser, at man skal være varsom med at konkludere: Gliaceller fra de såkaldte omprogrammerede stamceller – laboratorieavlede celler lavet af voksent væv – er sandsynligvis for umodne til at virke ordentligt i hjernen. De skal forfines mere for at matche effekten fra de andre kilder.

"Det var en enorm effekt – de beskadigede neuroner voksede tilbage med komplekse forgreninger, og musene genvandt den motoriske koordination, som syntes at være permanent tabt. Selv i en model med svær Huntingtons sygdom genoprettede de transplanterede gliaceller bevægelse og forlængede overlevelsen."

Nye celler spreder sig og heler hjernen

I musforsøgene forblev de transplanterede gliaceller ikke begrænset til det sted, hvor de blev injiceret.

"Cellerne vandrer. I mus ender de med at overtage en stor del af forhjernen. Så dette er potentielt en mere gennemgribende redning."

Den brede migration – altså cellernes evne til at sprede sig i hjernen – sås kun med celler fra fostre og embryonale stamceller. Celler afledt af inducerede pluripotente stamceller forblev i nærheden af injektionsstedet, hvilket begrænsede deres effekt.

”Det, der blev repareret, var ikke neuronets DNA – men dets miljø. Hvis man korrigerer kalium- eller glutamatoptagelsen – i neuronet eller astrocytten – gør det ingen forskel. Det reparerer synapsen. Og vi tror, at det er det, der sker her.”

Forsigtige skridt mod behandling

Forskere advarer om, at terapien ikke kan standse Huntingtons sygdom helt.

”Det er ingen kur – men en måde at forlænge levetiden og styrken af både neuronerne, netværkene de danner og forhåbentlig patienternes liv. Neuronerne forbliver langt sundere – ikke længere overvældet af overskydende synaptisk kalium. Så de lever længere. De fungerer bedre. Selv hvis man redder striatum, kan det give en person 7-10 år – men så vil resten af hjernen være symptomatisk."

Forskerne understreger dog, at man skal være forsigtig med at fortolke: Mus er ikke mennesker.

”Det er én ting i en mus og noget andet i en person,” bemærker Goldman. Ikke desto mindre åbner resultaterne en bredere horisont. Da glial ubalance er udbredt ved både amyotrofisk lateral sklerose og Alzheimers, kunne den samme strategi i sidste ende række langt ud over Huntingtons sygdom.

”Vi håber, at denne tilgang ikke vil være begrænset til Huntingtons,” siger Goldman. "Hvis de samme mekanismer findes i andre sygdomme, kan stabilisering af gliacellerne åbne en ny vej – en mulighed for at bevare sårbare hjernenetværk ved at reparere deres omgivelser. Og det er netop det, vi undersøger nu."