Forskere har identificeret et nyt muligt mål i kampen mod kræft. Når forskerne træner immunforsvaret til at genkende dette mål, smelter tumorerne væk. Behandlingen kan bruges mod en lang række solide tumorer, siger forsker.
I årtier har kræftforskere haft øjnene rettet mod én af de største udfordringer i onkologien: solide tumorer. Hvor blodkræfttyper som leukæmi kunne slås tilbage med nye, målrettede immunterapier, viste de solide kræftknuder sig langt sværere at besejre.
Solide tumorer opfører sig som fæstninger: De bygger mure af støtteceller og signalstoffer, der beskytter kræften mod angreb. Og vigtigst af alt er kræftcellerne bygget af de samme slags byggesten (proteiner) som de raske celler, de udspringer af – fx almindeligt lungevæv ved lungekræft. Det gør det svært at finde behandlingsmål, der er unikke for kræftcellerne. Behandlingen må ikke ødelægge livsvigtige, normale væv.
Efter mange års søgen har forskere i Oslo nu fundet et muligt gennembrud. De har identificeret adskillige mutationer, som deles på tværs af kræftformer, og som immunforsvaret kan trænes til at genkende. I mus gjorde det forskellen mellem liv og død: tumorerne forsvandt sporløst.
”Mutationer, der både er delt mellem patienter med samme kræfttype og mellem forskellige typer af kræft, er de blandt mest attraktive mål, men dem er der ikke mange af. 99 pct. af alle mutationer er unikke for den enkelte patient,” fortæller professor Johanna Olweus fra Oslo Universitetshospital og Universitetet i Oslo.
Det særlige ved deres opdagelse er, at de har udviklet en behandling rettet mod en mutation, der hører til den ene procent, som går igen hos mange patienter – en behandling, der potentielt kan virke for mange mennesker.
Forskningen er offentliggjort i Nature Immunology.
Revolutionen med CAR-T
For omkring 15 år siden skete der en revolution i kræftbehandlingen: forskere opdagede, at man kunne målrette immunterapier mod molekylet CD19, som findes på overfladen af B-cellekræft.
Forskerne lærte at omprogrammere kroppens egne T-celler til at fungere som guidede missiler. Når disse celler blev udstyret til at genkende CD19, søgte de direkte mod kræftcellerne og ødelagde dem.
”Ved behandlingen med CAR-T ryger de normale B-celler også i svinget. Men da vi kan leve uden B-celler, er det ikke noget stort problem,” forklarer Johanna Olweus.
I dag er CAR-T standardbehandling for flere former for leukæmi og lymfom og redder tusinder af liv hvert år.
Hvorfor solide tumorer er sværere
Succesen med CAR-T har også gjort, at forskere de seneste 15 år har ledt efter flere potente mål. Men solide tumorer er som fæstninger: de bygger en mur af støtteceller og signalstoffer, der beskytter kræften mod angreb.
”Den største udfordring er, at mange af de oplagte mål også findes på celler, vi ikke kan undvære – for eksempel i lungerne eller bugspytkirtlen. Derfor har det været svært at finde gode og sikre angrebspunkter,” siger Johanna Olweus.
Johanna Olweus står med sine kolleger bag udviklingen af en ny form for immunterapi, der er målrettet en mutation i genet for produktionen af molekylet beta-catenin. Beta-catenin fungerer som en slags trafiklys for celledeling. Når signalet står på grønt for længe, vokser cellerne ukontrolleret – og kræft opstår.
Mutationen får trafiklyset til at stå permanent på grønt – og det giver kræftcellerne en fordel.
”I årtier har forskere drømt om at kunne stoppe dette protein. Men det har været som at finde en nøgle til en lås, der ikke ville give sig. At vi nu kan bruge immunforsvaret til at ramme mutationerne i beta-catenin, gør opdagelsen ekstra opsigtsvækkende,” siger Olweus.
Kræftens svaghed fundet
Johanna Olweus forklarer, at mutationer i beta-catenin er særligt interessante som mål for kræftbehandling, fordi mutationerne i proteinet er drivende for kræftudvikling.
Det vil sige, at mutationerne ofte opstår tidligt i kræftudviklingen og dermed repræsenterer mål, som vil være til stede i alle datterceller til de celler, som er udgangspunktet for kræften.
Forskere har tidligere forsøgt at udvikle behandlinger, som hæmmer funktionen af beta-catenin, men med lille succes.
I forskningen identificerede Johanna Olweus med sine kolleger to såkaldte T-cellereceptorer (TCR), der kan genkende en hyppigt forekommende kræftmutation i beta-catenin på to forskellige måder.
Disse receptorer kan ifølge forskeren bruges til at målrette immunceller mod de muterede kræftceller.
Nål i høstakken – og en ny fordel
Receptorerne identificerede forskerne i blod fra raske individer. Forskerne gennemtrawlede millioner af immunceller for at finde de ganske få, der kunne genkende mutationen – lidt som at lede efter en nål i en høstak. Kun få laboratorier i verden har teknologi, der kan lave denne form for storstilet søgning. Det er en slags 'nål i høstakken'-søgning, som kun få laboratorier i verden i dag kan udføre.
Ved fremtidig behandling af patienter vil patienternes egne immunceller blive genmodificeret til at udtrykke de terapeutiske TCR. De genmodificerede celler gives derefter tilbage til patienterne, hvor de vil blive aktiveret af kræftceller med de omtalte mutationer og derefter slå dem ihjel.
Johanna Olweus forklarer, at brugen af T-cellereceptorerne kommer med en fordel, som CAR-T-celleterapi ikke har formået at overkomme.
”Ved brug af CAR-T skal det terapeutiske mål, hvilket vil sige CD19, sidde på overfladen af cellerne, før vi kan ramme dem med terapien. Det er en ulempe, som vores T-cellereceptorer ikke har. De kan identificere mål inde i cellerne,” siger hun.
Da 80 til 90 pct. af cellens proteiner befinder sig inde i cellerne, betyder det, at man ved brug af TCR har mange, mange flere mål at vælge imellem.
Svulster i mus forsvandt helt
Til at teste deres nye behandling forsøgte forskerne at kurere mus for kræft.
Musene, der havde fået sat deres immunforsvar ud af spil, fik indopereret humane kræftceller i kroppen, så forskerne specifikt kunne teste behandlingen på kræft fra mennesker.
Herefter gav de musene den nye behandling bestående af T-celler, der var modificeret til at genkende de to muterede peptider, og observerede så, hvad der skete med kræfttumoren..
"Til deres glæde skete der noget, man sjældent ser i kræftforskning: tumorerne svandt ikke bare ind – de forsvandt helt. Og det skete i en krævende musemodel, hvor musene bærer naturligt varieret tumorvæv fra patienter – ikke blot cellelinjer af kræftceller."
Forskerne understreger dog, at resultater i mus ikke altid kan overføres direkte til mennesker – selv om modellen er et vigtigt fingerpeg om, at behandlingen rammer præcist.
”Det har ingen andre formået at gøre med TCR-T-celleterapi målrettet mod en enkelt mutation i en sygdomsrelevant musemodel. Derfor er det meget spændende,” siger Johanna Olweus.
Hun understreger, at studiet er resultatet af et stort holdarbejde mellem medlemmer af hendes egen og Fridtjof Lund-Johansens forskningsgrupper og fremhæver især førsteforfatter Maria Stadheim Eggebø og medforfatter Morten M. Nielsen for deres enestående indsats.
Tænker allerede på kliniske forsøg med mennesker
Johanna Olweus fortæller, at forskerne har regnet på, hvor mange mennesker denne form for behandling muligvis kan være relevant for.
Forskerne regner med, at behandlingen i første omgang kan være relevant for cirka 3.000 amerikanere om året. Det kan virke som et lavt tal, men det er kun begyndelsen. Hvis strategien viser sig effektiv, kan den udvides til at omfatte flere patienter med lunge-, bugspytkirtel-, prostata- og livmoderkræft, der har denne mutation. Desuden kan konceptet potentielt udvides til andre fælles mutationer.
”Først og fremmest vil vi undersøge potentialet for at helbrede flere typer af menneskelig kræft med denne mutation i modelsystemer ved hjælp af det Pioneer Grant, vi for nylig har modtaget fra Novo Nordisk Fonden. Men resultaterne er så lovende, at vi på længere sigt også vil udforske muligheden for at gå videre til kliniske studier med mennesker. Vi er meget taknemmelige over for de fonde, der har gjort dette gennembrud muligt,” afslutter Johanna Olweus.
