Fremtidens vacciner kan ligne en virus – men er det ikke

De første COVID-19-vacciner var hurtige, effektive og hjalp med at inddæmme pandemien. Men selv de revolutionerende mRNA-vacciner havde deres begrænsninger.

Hemmeligheden bag teknologien var et molekyle kaldet mRNA – en slags genetisk opskrift, der fortæller vores celler, hvilke proteiner de skal danne. mRNA-vacciner leverer en opskrift på et protein fra en sygdomsfremkaldende organisme og træner immunsystemet i at genkende og angribe patogenet – uden at kroppen nogensinde møder selve sygdommen.

"Den første generation af mRNA-vacciner var et gennembrud," siger Adam Sander Bertelsen, professor ved Institut for Immunologi og Mikrobiologi, Københavns Universitet. "De blev udviklet hurtigt, var meget effektive til at forebygge alvorlig sygdom og spillede en afgørende rolle i at dæmpe COVID-19-pandemien. Men de var ikke perfekte. Immunresponsen aftog hurtigere end håbet. Og immunsystemet genkendte ikke altid de opløselige proteiner, som vaccinerne kodede for."

Nu mener Adam Sander Bertelsen og hans kolleger, at de har fundet en måde at frigøre mRNA’ets fulde potentiale – ved at få kroppens egne celler til at bygge viruslignende partikler (VLP’er). Resultatet kan blive et stærkere og mere langtidsholdbart immunrespons – og en modulopbygget platform, der kan tilpasses stort set enhver infektionssygdom.

For at afprøve idéen valgte holdet et notorisk vanskeligt mål: malaria.

"Målet var ikke at løse malaria – det var at bevise, at konceptet virkede," forklarer Adam Sander Bertelsen.

En kandidat rettet mod Nipah-virus – en kendt pandemitrussel – er allerede i præklinisk udvikling.

Fra tilbageslag til gennembrud

Inden Adam Sander Bertelsen forestillede sig mRNA-vacciner, der ligner vira, havde han i årevis arbejdet med deres proteinbaserede fætre – VLP’er. Disse konstruerede skaller efterligner formen på rigtige vira og kan fremkalde stærke immunresponser uden risiko for infektion.

Da COVID-19-pandemien ramte, var Bertelsen og hans kolleger med til at udvikle en dansk proteinbaseret VLP-vaccine i samarbejde med Bavarian Nordic. Vaccinen klarede sig godt i fase 3-forsøg og viste sig at være på niveau med kommercielle mRNA-vacciner – endda uden brug af adjuvans.

"Vi kom længere, end vi nogensinde havde forventet," siger han.

Men landskabet havde ændret sig: mRNA-vacciner kunne opdateres hurtigere. Reguleringerne krævede nu årlige reformuleringer og produktion i industriel skala – krav, som lå uden for rækkevidde for et akademisk laboratorium.

"Vi var tæt på at bringe den på markedet som et levedygtigt produkt og mente, at den havde stort potentiale til at blive kommercielt konkurrencedygtig. Men de nye krav til årlige opdateringer af COVID-19-vacciner gjorde det ekstremt vanskeligt for Bavarian Nordic at gå videre. Det var en kæmpe skuffelse."

Men tilbageslaget førte til refleksion – og i sidste ende til et konceptuelt gennembrud.

"Vi indså, at platformen virkede – men at vi var nødt til at tage den meget længere."

Bertelsen begyndte at forestille sig en hybrid tilgang: at bruge mRNA til at kode ikke bare for antigenet, men for hele den viruslignende partikel. Hvis det lykkedes, kunne kroppen selv samle vaccinen fra bunden – og forene mRNA-teknologiens hastighed og fleksibilitet med VLP’ernes holdbarhed og struktur.

"Jeg tænkte: Hvad nu, hvis man kombinerer fleksibiliteten og tempoet fra mRNA med VLP-teknologien – og får det stærkest mulige respons, måske endda et langvarigt et?"

Det blev grundidéen i næste generations vaccineplatform.

Hvordan kroppen bygger vacciner

For mange lød idéen om at kombinere mRNA og VLP-design som ren science fiction. Adam Sander Bertelsens kolleger var skeptiske. Hvordan skulle én enkelt mRNA-streng kunne instruere cellerne i at bygge ikke bare et viralt protein, men en hel nanopartikel, der efterligner en virus i form og struktur?

"Der var nogle, der sagde: 'Adam, det lyder lidt mærkeligt’. Det var ikke sådan, at alle bare sagde: 'Fedt, lad os gøre det'."

Men Bertelsen kunne ikke slippe tanken. Hans mangeårige erfaring med VLP’er havde lært ham, at struktur betyder noget – og hvis kroppen selv kunne bygge den struktur, kunne det forandre selve måden, vi designer vacciner på.

"De her VLP’er fungerer rigtig godt – men de er besværlige at fremstille. Hvad nu, hvis mRNA kunne kode både for antigenet og for den viruslignende struktur, så kroppen selv byggede det hele? Vi tænkte bare: Vi laver det. Og så ser vi, om det virker."

De første eksperimenter brugte et system kaldet Tag/Catcher – en slags molekylært “velcro”, der kobler antigenet sammen med et strukturelt protein. En enkelt mRNA-streng blev designet til at kode for begge dele. Tanken var at sprøjte opskriften ind og lade kroppen stå for resten.

"Det er som at give kroppen både manual og byggematerialer – og så klarer den selv opgaven. Det er hurtigere, billigere og langt mere effektivt – hvis det virker."

Det første forsøg gjorde det ikke. Den VLP-struktur, de havde valgt, kunne ikke danne partikler effektivt. Men i stedet for at opgive screenede teamet et bibliotek af forskellige partikel-dannende proteiner og testede, hvilke der pålideligt kunne samle sig til VLP’er med det ønskede antigen. Til sidst fandt de flere, der fungerede.

Og dér blev idéen virkelig. For første gang instruerede mRNA’et ikke bare kroppen i at danne et løst protein – det byggede en formet partikel, som immunsystemet fortolkede som en virus.

"Det rigtige gennembrud kom, da jeg tænkte: 'Jeg kan ikke ignorere mRNA-teknologien'. Og det virkede. Måske ikke helt så godt som håbet – men det virkede. Og tænk, hvis man kunne kombinere de to tilgange? Måske ville det løse det største problem med mRNA – at immunresponsen ikke holder længe."

Malaria: en brutal testcase

Med et velfungerende VLP-mRNA-system i hånden stod teamet over for næste spørgsmål: Ville det rent faktisk give stærk immunitet? De havde brug for et mål – og ikke et nemt et.

"Jeg startede min karriere med at forske i malariavacciner, så det var et naturligt sted at begynde," fortæller Adam Sander Bertelsen. "Men vigtigere endnu: malaria er virkelig svært. Målet var ikke at løse sygdommen – men at bevise, at konceptet virker. Hvis det virker dér, kan det virke hvor som helst."

Malaria var altså ikke målet i sig selv – men den ultimative stresstest. Det antigen, de valgte, var Pfs25, et protein, der er berygtet for at være vanskeligt at bruge i vacciner.

Resultaterne var bemærkelsesværdige. Musene producerede VLP’er udelukkende ved hjælp af mRNA, og immunresponsen var ikke bare stærk – den holdt også længere end ved konventionelle mRNA-vacciner.

"VLP-mRNA-vaccinen udløste stærkere immunresponser ved lavere doser – hvilket gjorde det muligt at beskytte flere mus med den samme mængde vaccine," forklarer en af hovedforfatterne, Cyrielle Fougeroux, postdoc ved Institut for Immunologi og Mikrobiologi på Københavns Universitet.

Det er især vigtigt i et globalt sundhedsperspektiv. Den såkaldte dose-sparing-effekt kan få stor betydning for både pris og tilgængelighed af vacciner.

Ifølge Bertelsen ligger hemmeligheden i, hvordan immunsystemet opfatter truslen. Traditionelle mRNA-vacciner danner opløselige antigener – proteiner, der flyder rundt i kroppen som uformelige klatter. Men immunsystemet er ikke trænet til at opdage klatter.

"Vi er ikke udviklet til at genkende klatter. Vi er udviklet til at genkende former, der ligner vira – klynger af proteiner arrangeret i mønstre, som skallen på en rigtig virus."

VLP-mRNA-vaccinen gav kroppen netop det: en viruslignende struktur, bygget indefra.

"Den virale form fremkalder en stærkere og mere langvarig immunreaktion – kroppen reagerer kraftigere og i længere tid."

Stærkere immunitet, mindre behov for vaccine

Da malariaforsøget lykkedes, gik teamet skridtet videre. Laboratorieforsøg bekræftede, at dendritiske celler – nøglespillere i aktiveringen af både antistof- og T-celleresponser – optog VLP’erne mere effektivt.

Hos mus gav det et immunrespons, der både var stærkere og varede længere end det, man så med konventionelle mRNA-vacciner – og effekten blev opnået ved væsentligt lavere doser.

"Det er som at få mere for pengene," siger Cyrielle Fougeroux.

Lavere doser kan være afgørende i lavressource-områder, hvor adgang til vacciner er begrænset. Og teknologien havde endnu en fordel: termisk stabilitet. Det gør platformen mere velegnet i regioner, hvor det er svært at opretholde en kølekæde.

På det her tidspunkt viste platformen sig ikke bare som effektiv – men også som modulær og skalerbar.

"Det smarte er, at man kan bruge den samme partikel og bare skifte antigenet ud," tilføjer Cyrielle Fougeroux. "Det er som at skifte hovedet på en Lego-figur – kroppen genkender stadig en virus, men nu med et nyt ansigt."

Forskerne begyndte at teste platformen med antigener fra respiratorisk syncytialvirus, influenzavirus og SARS-CoV-2. Fordi de strukturelle (kapsid)proteiner forbliver de samme, er det kun antigenet, der skal udskiftes – et plug-and-play-design, der kan accelerere vaccineudvikling dramatisk.

"Et enkelt dags eksperiment kan vise, hvilke antigener der fungerer i systemet. I en pandemi kan den hastighed spare måneder – og potentielt tusindvis af liv."

Én platform, mange virale mål

Med malariaresultaterne i hus rettede Adam Sander Bertelsens team blikket fremad. Næste mål: Nipah-virus – en dødelig zoonotisk sygdom og en topprioritet på WHO’s liste over pandemitrusler.

Tilgangen? At udvikle to versioner af vaccinen: én baseret på den nye mRNA-VLP-teknologi og én baseret på proteinproducerede VLP’er – begge med samme antigendisplay.

"Der er en reel mulighed for, at vi kan indlede et først-i-menneske-forsøg med Nipah-vaccinekandidaten," siger Adam Sander Bertelsen. "Begge platforme bruger det samme VLP-display – de leveres bare på forskellige måder."

Men hvorfor udvikle begge? Fordi de har forskellige styrker. Begge versioner efterligner virusstrukturer for at fremkalde immunitet – men mRNA-vacciner udløser ofte stærkere T-celleresponser, hvilket kan være afgørende ved infektioner som Nipah. Proteinvacciner giver til gengæld mere kontrol i laboratoriet og kan finjusteres for øget stabilitet.

"En vigtig pointe er, at mRNA-levering af det samme antigen og den samme partikel giver et langt stærkere cellulært respons," forklarer han. "Så hvis sygdommen kræver T-celleaktivering, kan det være det, der afgør valget."

Og så er der logistikken.

"I nogle dele af verden foretrækker man faktisk en proteinvaccine," bemærker Bertelsen. "Fordi den er nemmere at distribuere uden kølekæde."

Målet er derfor ikke at vælge én vinder – men at bygge en alsidig værktøjskasse.

8 millioner euro til Nipah-forsøg

Nipah-projektet markerede ikke kun et videnskabeligt gennembrud – det blev også startskuddet til en stor europæisk investering. I 2024 sikrede Adam Sander Bertelsens team sig en Horizon Europe-bevilling på 8 millioner euro til at fremskynde udviklingen af vaccineplatformen – både den proteinbaserede og den mRNA-baserede version.

De prækliniske studier er allerede i gang, og der arbejdes nu mod først-i-menneske-forsøg, afhængigt af resultaterne.

"Vi kan ikke sige, vi gør noget, før vi har vist det i mennesker," siger Adam Sander Bertelsen. "Mus er gode til at få idéer – men deres immunsystem er ikke helt som vores."

Hvis det lykkes, kan konsekvenserne blive vidtrækkende: stærkere beskyttelse, hurtigere udvikling, lavere omkostninger – og ingen behov for at starte helt forfra ved hver ny trussel.

"Hvis teknologien først er testet og godkendt til brug i mennesker, så vil det gå langt hurtigere næste gang."

Men Bertelsen har ikke glemt, hvor tæt han var på at misse toget under COVID-19. Det at være få måneder for sent ude til at være med i vaccinekapløbet satte sig spor – men skærpede også målet. Som han siger, holdt idéen – og tilbageslaget gjorde kun visionen tydeligere.

"Det var dér, vi indså, at platformen er levedygtig – vi skulle bare skubbe den længere. Tilbageslaget gjorde os skarpere."

Konceptet er kommet hele vejen rundt. Adam Sander Bertelsen ville skabe en vaccineplatform, der var hurtig, fleksibel og potent – og nu mener han, at den er klar til at blive sat på prøve.

Og selve grundidéen er stadig den samme: Få det til at ligne en virus. Lad kroppen klare resten.