Forskere revolutionerer behandlingen af slangebid ved at bruge kunstig intelligens (AI) til at designe syntetiske modgifte. Traditionelle metoder er afhængige af dyre antistoffer fra dyr, som ofte er ineffektive mod vigtige toksiner. Nu udvikler forskere præcisionsdesignede proteiner, der neutraliserer gift mere effektivt, hvilket gør behandlingen billigere, mere stabil og lettere at producere. Dette gennembrud kan føre til en bredt tilgængelig, livreddende modgift for millioner af mennesker, der hvert år rammes af giftige slangebid.
Et slangebid kan være en dødsdom i mange dele af verden. Hvert år oplever millioner af mennesker giftige bid, men behandlingen er stadig forældet, dyr og vanskelig at få adgang til – især i fjerntliggende områder. Traditionelle modgifte, der udvindes fra dyreplasma, er dyre at producere og formår ofte ikke at neutralisere de vigtigste toksiner effektivt. Frustrerede over disse begrænsninger har forskere vendt sig mod AI for at udvikle et hurtigere, billigere og mere præcist alternativ: syntetiske proteiner, der er konstrueret til at modvirke gift på molekylært niveau.
"Dette er mere end blot en forbedring – det er en helt ny måde at behandle slangebid på. I stedet for at bruge immunproteiner fra dyr designer forskere nu skræddersyede molekyler, der virker hurtigere, bedre og billigere. Disse syntetiske proteiner er stabile, lette at producere og meget effektive. Næste skridt er at opskalere produktionen, udvikle behandlinger tilpasset forskellige regioner og til sidst skabe en simpel injektion, der kan redde tusindvis af liv hvert år," forklarer Timothy Jenkins, lektor ved Institut for Bioteknologi og Biomedicin, Danmarks Tekniske Universitet, Kongens Lyngby.
Molekyler fejler ofte
Slangeforgiftning er et alvorligt, men ofte overset, globalt sundhedsproblem, især i fattige regioner som Afrika syd for Sahara, Sydasien, Papua Ny Guinea og Latinamerika. Hvert år bliver mere end to millioner mennesker bidt, hvoraf 100.000 dør, og 300.000 får varige mén. Alligevel har behandlingen næppe ændret sig i årtier. Traditionelle modgifte stammer fra dyreplasma, kræver kompleks medicinsk støtte og er dyre og svære at distribuere i afsidesliggende områder.
"Behandling af slangebid er utroligt komplekst – der findes så mange forskellige toksiner og så mange forskellige slanger. Hvis du har brug for antistoffer til hver art i en region, er det en massiv opgave både tidsmæssigt og ressourcemæssigt. Vi har gjort store fremskridt med traditionelle antistofteknologier, men det er stadig en langsom og dyr proces. Jeg leder altid efter måder at gøre det hurtigere og billigere på, så det endelige produkt bliver tilgængeligt for dem, der har mest brug for det," siger Timothy Jenkins.
En udfordring ved konventionelle modgifte er deres begrænsede evne til at neutralisere nerveødelæggende toksiner (neurotoksiner) og celleødelæggende toksiner (cytotoksiner), som kan forårsage lammelse eller alvorlige vævsskader. Disse molekyler udløser ofte ikke en stærk immunrespons hos de dyr, der anvendes til antistofproduktion, hvilket betyder, at de resulterende behandlinger kun er delvist effektive. Forskere undersøger nu nye tilgange, der helt omgår disse udfordringer.
"Vi går fra et opdagelsesproblem – som at lede efter en nål i en høstak – til et designproblem, hvor vi simpelthen skaber den præcise nål, vi har brug for. Den ændring betyder alt. I stedet for at stole på antistoffer vender forskere sig mod AI og avancerede maskinlæringsmetoder – deep learning – for at skabe skræddersyede proteiner, der præcist kan neutralisere giftstoffer."
Forskerne konstruerer molekyler, der passer til disse toksiner som en nøgle i en lås.
"Ved hjælp af deep learning genererer vi tusindvis af mulige design og forfiner dem derefter for at maksimere deres effektivitet. Resultatet? Et syntetisk protein, der binder sig tæt til neurotoksiner og cytotoksiner og neutraliserer dem, før de kan gøre skade."
Fik momentum under COVID-19
I modsætning til traditionelle modgifte kan disse proteiner fremstilles ved hjælp af genetisk ingeniørkunst – rekombinant DNA-teknologi – hvilket sikrer ensartet kvalitet og reducerer afhængigheden af dyreimmunisering. Dette skift har potentiale til ikke kun at gøre slangegiftbehandling mere effektiv, men også billigere og mere bredt tilgængelig.
"Designede proteiner kan være et paradigmeskifte. De er mindre, mere stabile og kan produceres i bakterier eller gær i stedet for heste. Det betyder, at vi kan fremstille dem hvor som helst til en brøkdel af prisen – sandsynligvis uden de kolde transportkæder, som plager traditionelle modgifte," bemærker Timothy Jenkins.
Traditionelle modgifte skal opbevares og transporteres under strenge temperaturkontroller, hvilket gør distributionen i fjerntliggende områder til en logistisk udfordring.
"Disse syntetiske proteiner forbliver derimod stabile selv ved høje temperaturer, hvilket betyder, at de kan lagres og transporteres meget lettere."
Ideen om at designe AI-drevne proteiner til behandling af slangebid fik fart under COVID-19-pandemien, hvor maskinlæring blev anvendt på biologiske problemer i en hidtil uset skala. Et afgørende øjeblik opstod, da en tidlig forskningsartikel fra David Bakers laboratorium ved University of Washington vakte interesse blandt giftforskere.
"Takket være COVID-19 dykkede jeg dybt ned i maskinlæring, og vi begyndte at eksperimentere med proteindesign. Så dukkede denne preprint fra David Bakers gruppe op, og min ven Thomas Fryer fra MIT sagde til mig: ‘Du burde kontakte ham.’ Jeg tænkte, at det aldrig ville ske – han er en kæmpe i feltet. Men efter et par øl overtalte han mig. Jeg sendte en e-mail, og 24 timer senere havde vi et møde. Sådan startede det hele," husker Timothy Jenkins.
En fuldstændig redefinering
Dette samarbejde markerede begyndelsen på et nyt kapitel inden for forskning i antiserum. Giftforskerholdet bragte en omfattende ekspertise i slangegifte, mens David Bakers gruppe havde de computerbaserede værktøjer, der skulle til for at designe syntetiske proteiner. Sammen begyndte de at bruge AI-drevne designværktøjer til at skabe nye antiserum-molekyler, skræddersyet til mere effektivt at neutralisere slangegiftens toksiner.
"Det var et perfekt match – Susana Vázquez Torres fra David Bakers gruppe var allerede begyndt at overveje, hvordan man kunne anvende disse værktøjer til slangebid. Vi havde ekspertisen i giftforskning, og hun havde den beregningskraft, der skulle til. Det hele faldt på plads, som om det var skæbnebestemt," siger Timothy Jenkins.
Holdet nøjedes ikke med at lade AI foreslå mulige antiserum-kandidater – de testede tusindvis af design under virkelige forhold for at finde de mest effektive. Disse tests bekræftede, at de designede proteiner kunne binde sig til toksiner med nærmest perfekt præcision.
"Vi så, hvordan disse bindere fuldstændigt neutraliserede toksinerne i funktionelle analyser – laboratorietests, der måler effektiviteten – men den virkelige test var i levende modeller. Da vi injicerede mus med en dødelig dosis gift og derefter gav dem vores syntetiske proteinbehandling, overlevede hver eneste mus. Det var i det øjeblik, vi vidste, at dette kunne revolutionere behandlingen af slangebid."
I modsætning til plasma-baserede behandlinger kunne disse syntetiske proteiner opbevares uden køling, trænge bedre ind i vævet og neutralisere toksinerne, før de forårsagede uoprettelig skade.
"Hvis dette virker, forbedrer vi ikke bare behandlingen af slangebid – vi redefinerer den fuldstændigt. I stedet for at udvinde antistoffer fra dyr skaber vi præcisionsdesignede molekyler, der gør arbejdet bedre. Og det kan redde tusindvis af liv hvert år."
Design af proteiner til at neutralisere slangegift
For at udvikle effektive antiserum-behandlinger skulle forskerne designe proteiner, der kunne binde sig tæt til neurotoksiner og blokere deres skadelige virkninger. I stedet for at bruge traditionelle forsøg-og-fejl-metoder anvendte de AI til at generere proteinstrukturer, der passede perfekt til toksinerne. Ved at forudsige, hvordan disse proteiner ville folde sig, kunne forskerne hurtigt identificere lovende kandidater, inden de blev testet i laboratoriet.
"Med denne metode undgår vi mange af udfordringerne ved at arbejde direkte med giften, hvilket gør processen hurtigere og mere præcis. Først bruger vi AI til at designe en rygrad – en strukturel form, der matcher toksinet. Derefter forudsiger et andet maskinlæringsværktøj proteinsekvensen – selve opskriften på proteinet. Mikroorganismer som bakterier og gær kan derefter producere store mængder til en lav pris, hvilket gør denne tilgang velegnet til global distribution," understreger Timothy Jenkins.
De AI-genererede design blev derefter filtreret for at udvælge dem, der havde størst sandsynlighed for at lykkes i virkelige tests. Forskerne syntetiserede de bedste kandidater og testede dem for at afgøre, om de effektivt kunne blokere neurotoksiner. Isolering af specifikke giftkomponenter kræver omfattende laboratoriearbejde, herunder udtrækning af toksiner direkte fra slanger.
"Ved at bruge AI-drevet proteindesign kunne vi omgå denne tidskrævende proces og udvikle en yderst effektiv binder på blot få uger. Vi tager tusindvis af AI-genererede design, filtrerer dem for at finde dem, der mest sandsynligt vil virke i laboratoriet, og derefter bygger og tester vi dem. Det er sådan, vi går fra teori til virkelighed."
Baner vejen for en ny generation af medicinske løsninger
Når de mest lovende bindere var identificeret, var næste skridt produktionen. I stedet for at udvinde antiserum fra dyr, hvilket kræver immunisering og høst af antistoffer, brugte forskerne bioteknologi til at fremstille binderne i levende celler. Ved at indsætte syntetisk DNA i bakterier, gær eller pattedyrsceller kunne forskerne masseproducere disse proteiner på en kontrolleret og skalerbar måde – på samme måde som insulin fremstilles til medicinsk brug.
"Vi kan bruge enhver produktionsmetode, vi ønsker – bakterier, gær eller pattedyrsceller. Novo Nordisk producerer insulin ved hjælp af gær, og vi kan gøre det samme her. Vi syntetiserer DNA-sekvensen, indsætter den i en organisme og lader dens interne maskineri producere proteinet. Det er sådan, vi fremstiller disse bindere – hurtigt, skalerbart og uden den variation, der findes i traditionelle antiserum," påpeger Timothy Jenkins.
Denne innovative tilgang til design af modgift accelererer ikke kun udviklingen, men øger også præcisionen og sikrer, at de resulterende behandlinger både er effektive og lette at producere. Kombinationen af AI og bioteknologi baner vejen for en ny generation af medicinske løsninger, der kan redde liv i regioner, hvor slangebid stadig udgør en betydelig trussel.
Neutralisering af gift i et kontrolleret miljø er kun en del af udfordringen.
"I virkelige tilfælde af slangebid er giften allerede begyndt at forårsage skade, inden behandlingen gives. Det næste skridt var at undersøge, om disse syntetiske proteiner kunne fungere som en redningsbehandling efter biddet," fremhæver Timothy Jenkins.
Løser allerede et massivt problem
I tests, der efterlignede virkelige slangebidsscenarier, administrerede forskerne bindemidlerne, efter at giften allerede var begyndt at virke. Resultaterne var forbløffende: Selv når de blev givet med forsinkelse, neutraliserede de designede proteiner hurtigt toksinerne og forhindrede fatale konsekvenser. Hvis dette viser sig at være sikkert, åbner det – sammen med proteinerne, der er så stabile – døren til nye, mere tilgængelige behandlinger, der potentielt kan selvadministreres i nødsituationer, muligvis i et EpiPen-lignende format.
"Vi testede ikke bare, om bindemidlerne virkede, når de blev blandet med giften på forhånd – sådan foregår rigtige slangebid ikke. Vi udførte redningstests: injicerede giften først og administrerede derefter bindemidlerne med en forsinkelse. Resultaterne? Selv ved meget lave doser neutraliserede vores bindemidler toksinerne. Og vi taler om koncentrationer, der sandsynligvis er flere størrelsesordener lavere end eksisterende behandlinger, hvilket gør dette langt mere praktisk i virkeligheden," forklarer Timothy Jenkins.
Ud over deres effektivitet har disse syntetiske proteiner væsentlige fordele i forhold til traditionelle behandlinger. Deres stabilitet, lette produktion og præcision reducerer risici såsom allergiske reaktioner og høje doser. AI har muliggjort en mere forudsigelig, skalerbar løsning, der baner vejen for næste generations af slangemodgift, som er sikrere, hurtigere og kan redde liv i afsidesliggende områder med begrænset adgang til hospitaler.
"Hvis vi skaber bedre injicerbare behandlinger, løser vi allerede et stort problem. Nuværende behandlinger kræver intravenøse infusioner på hospitaler, men disse designede proteiner er stabile, lette at producere og fungerer som tiltænkt. Dette kan føre til en EpiPen-lignende nødsituationbehandling – hurtig, enkel og livreddende. Traditionelle antistoffer kræver store doser og indebærer risici såsom anafylaksi, men vores bindemidler er præcise, reproducerbare og sandsynligvis langt sikrere."
Ændrer alt
Slangemodgift har længe været guldstandarden til behandling af slangebid, men de har betydelige begrænsninger. Processen med at skabe disse behandlinger involverer immunisering af dyr, hvilket ikke kun gør produktionen dyr, men også fører til variation i effektivitet og potentielle bivirkninger. I modsætning til traditionelle slangemodgift er de nye designet til at målrette specifikke toksiner med større præcision, hvilket potentielt kan revolutionere behandlingen af slangebid.
"Vi har bevist, at dette virker. Det næste skridt er at gøre det praktisk – at bygge en komplet cocktail af bindemidler skræddersyet til specifikke regioner, såsom Indien eller Afrika syd for Sahara. Vi ved, at teknologien er solid, men nu begynder det egentlige arbejde: at udvikle en behandling, der dækker flere arter og giftstoffer. Heldigvis har jeg netop sikret en bevilling til at gøre dette til virkelighed," bemærker Timothy Jenkins.
I løbet af de næste tre år vil forskerne skalere op – fra et eksperimentelt gennembrud til en reel løsning i praksis.
"Evnen til at designe målrettede syntetiske bindemidler ændrer ikke kun behandlingen af slangebid – det kan revolutionere medicinen som helhed. Forskere undersøger allerede, hvordan disse samme AI-drevne teknikker kan bruges til andre tilstande, fra kræft til infektionssygdomme."
Effekten af AI-designede proteiner rækker ud over slangebid. Timothy Jenkins og hans team bruger lignende metoder til at udvikle målrettede kræftbehandlinger, hvor de udnytter maskinlæring til at skabe præcise terapier. Den samme tilgang, der neutraliserer gift, hjælper immunsystemet med at angribe kræftceller. Denne præcision er en gamechanger, der gør det muligt for forskere at forudsige, hvordan bindemidler binder sig til mål, hvilket øger effektiviteten og reducerer bivirkninger.
"AI-designede proteiner kommer til at ændre alt – diagnostik, reagenser og terapier. Vi har allerede vist, at vi kan designe bindemidler, der målretter sig mod kræftceller til chimeric antigen receptor T-celle terapi. Det er den samme kerne-teknologi, vi bruger til at neutralisere slangegift. Det handler alt sammen om præcisionsdesign, og konsekvenserne rækker langt ud over medicin. Dette er ikke bare en forbedring; det er et paradigmeskift."
Potentiale for at demokratisere lægemiddeludvikling
At omsætte disse videnskabelige gennembrud til tilgængelige behandlinger indebærer udfordringer. Selvom teknologien udvikler sig hurtigt, er godkendelsesprocessen stadig en væsentlig hindring. AI-designede proteiner er nye, og myndighederne er forsigtige med ikke-traditionelle behandlinger. Forskere samarbejder med globale sundhedsorganisationer for at navigere i godkendelsesprocessen og sikre, at disse løsninger når dem, der har mest brug for dem.
”De tekniske udfordringer? Dem skal vi nok løse. De regulatoriske udfordringer? Det er den virkelige udfordring. Vi arbejder os stille og roligt igennem det, i dialog med globale sundhedsorganisationer og ved at opfylde kravene til kliniske forsøg. Den gode nyhed er, at forskningsmiljøet inden for slangegiftbehandling står sammen om det her, og WHO har allerede skitseret de nødvendige produktprofiler. Brikkerne er der – vi skal bare få dem til at falde på plads,” siger Timothy Jenkins.
Ud over regulering er det også afgørende at sikre, at disse innovationer gavner de områder, der er hårdest ramt af slangebid. AI-drevet forskning har potentiale til at demokratisere lægemiddeludvikling, så forskere fra lavindkomstlande kan bidrage uden at have adgang til avancerede laboratorier. Det kan føre til et skift i, hvordan behandlinger for oversete sygdomme udvikles, og gøre livreddende medicin mere tilgængelig og overkommelig for dem, der har mest brug for den.
”Generativ AI åbner døren for nye talenter. Med blot en internetforbindelse og en almindelig computer kan dygtige mennesker overalt drive innovation. Det er afgørende for oversete sygdomme, hvor dem, der rammes hårdest, sjældent har haft mulighed for at bidrage. Hvis vi gør det rigtigt, kan AI-drevet forskning demokratisere sundhedssektoren og gøre lægemiddeludvikling mere tilgængelig og retfærdig.”
Udviklingen af modgift mod slangegift ændrer sig hurtigt. Fra traditionelle antistoffer udvundet fra dyr til avancerede AI-designede proteiner udvikler feltet sig i et hidtil uset tempo. Hvad der engang var en branche afhængig af tidskrævende og dyre metoder, bevæger sig nu ind i en æra med hurtige, skalerbare løsninger drevet af computerkraft.
”Potentialet er enormt – ikke kun for slangebid, men for en lang række medicinske udfordringer. Med den rette støtte og de nødvendige regulatoriske rammer kan AI-designede proteiner revolutionere måden, vi håndterer nogle af verdens mest vedvarende sundhedsproblemer på,” afslutter Timothy Jenkins.
