Forskere opdager helt ny bakteriel resistensmekanisme med betydning for behandlingen af cystisk fibrose

Sygdom og behandling 30. jun 2024 3 min Postdoctoral Fellow Pablo Laborda Martínez Skrevet af Kristian Sjøgren

For personer med cystisk fibrose er lungeinfektioner med resistente bakterier en konstant trussel mod helbredet. Nu har forskere identificeret en helt ny mekanisme, hvormed bakterier skjuler sig for antibiotika i luftvejene. Det skal tænkes ind i behandlingen og der skal sigtes efter at udvikle nye lægemidler mod.

Lungeinfektioner med bakterien Pseudomonas aeruginosa er et kendetegn hos de fleste personer med cystisk fibrose.

Sygdommen medfører, at personerne producerer en særlig tyk slim i lungerne, og den er guf for bakterierne at leve i.

Antibiotika er nogle gange ikke i stand til at fjerne visse bakterieinfektioner, som kan blive kroniske og føre til udvikling af antibiotikaresistens. Derfra går det kun ned ad bakke for patienterne.

Nu viser ny forskning, at P. aeruginosa kan udvikle resistent på en måde, som ingen kendte til i forvejen.

Den særlige måde at blive resistent på kan forklare, hvorfor nogle former for antibiotika ikke virker mod infektioner med P. aeruginosa selvom bakterien er følsom i de gængse laboratorietest, som udføres på hospitalernes klinisk mikrobiologiske afdelinger.

Forståelsen kan også pege på, hvad man så måske i stedet skal behandle med.

”Denne opdagelse åbner op for, at vi både kan målrette antibiotikabehandling til P. aeruginosa hos personer med cystisk fibrose, og at vi kan udvikle nye former for behandling, der rammer dem mere effektivt,” forklarer en af forskerne bag studiet, postdoc Pablo Laborda Martínez fra Rigshospitalet og Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved Danmark Teknisk Universitet, Kongens Lyngby.

Forskningen er offentliggjort i Nature Communications.

Mutation kendt for at være involveret i antibiotikaresistens

I studiet har forskerne undersøgt mutationer i et særligt gen, der ofte er bliver muteret i P. aeruginosa hos personer med cystisk fibrose, som behandles med antibiotika.

Vi taler om genet mexZ.

mexZ koder for et protein, der regulerer en efflukspumpe, som hjælper bakterien med at spytte antibiotika ud af cellen.

Proteinet er specifikt involveret i at holde efflukspumpens aktivitet nede, men når der opstår mutationer i mexZ, bliver denne funktion sat ud af spillet, og så kan efflukspumpen bare pumpe løs.

Forskningsgruppens resultater har også vist, at 40 pct. af unge personer med cystisk fibrose har luftvejsinfektioner med stammer af P. aeruginosa med mutationer i netop mexZ.

Mutationerne spiller dermed en formentlig meget betydende rolle for bakteriernes evne til at tilpasse sig infektionsmiljøet.

Men…

”Vores forskningsgruppes tidligere undersøgelser har også vist, at mutationer i mexZ ikke leder til højere niveauer af antibiotikaresistens i standard laboratorieforsøg, og det var en stor overraskelse. Derfor satte vi os for at undersøge, hvilke funktioner genet så spiller ind i, og hvordan de er vigtige for bakterierne til at trives under en infektion,” forklarer Pablo Laborda Martínez.

Studeret bakterieinfektioner i cellelag

I det nye forskningsarbejde har forskerne lavet en grundig undersøgelse af, hvad det betyder for bakterierne, når mexZ er muteret.

Det har de gjort i forskellige infektionssystemer, hvor de i laboratoriet har lavet en miniaturemodel af lungeepitellaget magen til det, der er i lungerne hos personer med cystisk fibrose – eller hos raske personer.

Herefter lod de både muterede P. aeruginosa og vildtype bakterier inficere epitellagene og observerede, hvad der så skete.

Uventet mekanisme for resistens

Resultatet af undersøgelserne var ganske overraskende.

I de forskellige infektionsmodeller kunne forskerne se, at vildtype P. aeruginosa inficerer lungevævet ved at sætte sig på overfladen af epitellaget i det, som kaldes for det apikale cellelag (øverste cellelag). Det er det, som vender ind mod lungerne.

Hvis bakterierne havde mutationer i mexZ, inficerede de i stedet i det intraepitheliale lag, altså inde mellem cellerne i lungevævet.

De bakterier, der var muteret og sad i det intra-epitheliale lag, var meget bedre beskyttet mod antibiotika, simpelthen fordi de sad et sted i cellelaget, hvor antibiotika har svært ved at komme hen, og det kunne forskerne se, da de forsøgte at behandle de forskellige infektioner med tre forskellige slags antibiotika.

”Det giver os en helt ny forståelse af, hvordan P. aeruginosa kan blive resistent hos personer med cystisk fibrose. Det handler ikke om, at bakterierne bliver bedre til at overleve den direkte effekt af antibiotika, men at de simpelthen gemmer sig for det,” siger Pablo Laborda Martínez.

Baner vejen for nye behandlinger

Ifølge Pablo Laborda Martínez er der store perspektiver i det nye fund.

For det første betyder det, at læger, der behandler personer med cystisk fibrose, måske skal bruge analyser af mulige mutationer af mexZ i P. aeruginosa til at guide behandlingen.

Er en person inficeret med P. aeruginosa med mutationer i mexZ, skal patienten måske skifte antibiotikabehandling i retning af antibiotika, der er bedre til at trænge ned mellem cellerne i epitellaget til det sted, hvor bakterier med mutationer i mexZ sidder.

En anden mulighed er at udvikle helt nye former for behandling, der rammer netop P. aeruginosa med mutationer i mexZ.

Mutationer i mexZ gør nemlig andet end bare at påvirke efflukspumperne. Mutationerne får også bakterierne til at producere mere af et specifikt lectin, og lectin skal cellerne bruge for at forankre sig selv til de intraepitheliale lag og have den beskrevne adfærd.

”Nu, da vi kender til denne adfærd og ved, at lectin er involveret, kan vi måske udvikle behandlinger, der modvirker denne adfærd, så bakterierne fortsat vil være modtagelige over for behandling med antibiotika. Derudover er det vigtigt at slå fast, at disse observationer og behandlingsmuligheder ikke bare er relevante for personer med cystisk fibrose, men også kan komme andre patientgrupper med vedvarende P. aeruginosa-infektioner til gavn, for eksempel patienter med anden svær lungesygdom eller patienter med høj risiko for lungeinfektioner på grund af kompromitteret immunforsvar eller historik med rygning,” siger Pablo Laborda Martínez.

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020