Første omfattende kortlægning af grønlænderes gener, baner vejen for mere præcise behandlinger

Grønlands enorme iskapper, ekstreme vejr og knappe fødevarer udgør nogle af de hårdeste levevilkår i verden – og den grønlandske befolkning bærer derfor naturligt på en arv af overlevelse i deres gener.

De moderne grønlænderes inuitiske forfædre slog sig ned på verdens største ø for næsten tusind år siden, og de barske livsvilkår førte til udviklingen af en række unikke genetiske træk – herunder en usædvanlig måde at omsætte energi fra mad på – som gav en fordel i forhold til at overleve. 

Men årtusinders adskillelse fra Europas fastland betyder, at de europæiske genreferencer, som forskere normalt bruger til at vurdere sygdomsrisici og finde årsager til helbredsproblemer, langt fra allesammen passer til grønlændere.

Ny forskning, offentliggjort i Nature, er den første, der kortlægger grønlændernes samlede genetiske profil og kan hjælpe forskere med at finde frem til årsagerne til sygdom. 

“Den genetiske variation i den grønlandske befolkning er aldrig blevet kortlagt i det omfang før,” siger medforfatter Torben Hansen, professor ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Københavns Universitet. 

“Nu kan vi begynde at koble det til sundhed.”

En episk vandring

Forskere, der studerer alt fra sygdomsrisici til forfædre, er afhængige af genetiske kort – altså overblik over hvordan genetiske varianter er fordelt i en befolkning – for at forstå, hvor almindelige eller sjældne bestemte træk er, forklarer Torben Hansen.

For at forstå Grønlands genetiske landskab i dag er man nødt til at se hundreder af generationer tilbage.

Forfædrene til de moderne grønlændere forlod Sibirien for omkring 20.000 år siden og bevægede sig langsomt via Alaska og den canadiske del af Arktis, før de nåede Grønland for cirka tusind år siden. Under denne lange og barske rejse var gruppen tæt på at dø ud flere gange, siger Torben Hansen. 

Disse såkaldte "flaskehalse" i befolkningens størrelse har reduceret den genetiske variation hos deres efterkommere.

Og fordi næsten al genetisk forskning hidtil er baseret på etnisk europæiske befolkninger, virker de genetiske tests, læger bruger til at vurdere sygdomsrisiko, ikke så godt for grønlændere. Nogle genetiske markører, som findes hos europæere, mangler hos grønlændere – og grønlændere har til gengæld deres egne genetiske markører, som er ukendte i Europa.

Gennem det sidste årtusind har “grønlændere sandsynligvis været udsat for det mest ekstreme genetiske pres, man ser hos nogen befolkning,” siger han. “Nogle genetiske varianter opfører sig meget anderledes end dem, vi kender fra europæere.”

Årtier med frivillige

For at kortlægge grønlændernes genetik brugte Torben Hansen og hans kollegaer DNA-prøver fra grønlændere, som har deltaget i sundhedsundersøgelser siden 1999. I alt fik de adgang til næsten 6.000 DNA-prøver fra personer bosat i Grønland, indsamlet mellem 1999 og 2019 – nogle med udelukkende inuitisk baggrund, men de fleste med både inuitiske og europæiske rødder.

For at fange bredden i den genetiske variation begyndte forskerne med at sekventere hele arvemassen – alle 3 milliarder basepar – fra 448 personer. Analysen viste, at hver enkelt grønlænder i gennemsnit havde adskillige genetiske varianter, som ikke findes hos europæere, fortæller Torben Hansen.

Det betyder, at hvis man f.eks. skal finde årsagen til en usædvanlig hjertesygdom, vil det være svært at finde den rette mutation, hvis man kun har europæiske referencegenomer at sammenligne med. 

“Hvis du har et stærkt referencegenom, så ved du måske, at 11 ud af de 13 varianter er almindelige i befolkningen og ikke årsagen til sygdommen,” siger han – og så har man kun to tilbage at undersøge. “Men hvis du ikke har det referencegrundlag, så er du nødt til at kigge på alle 13 – og selv da kan du måske ikke give præcis rådgivning til familien.”

Det grønlandsk-relevant referencegenom brugte forskerne til en udvidet undersøgelse af DNA fra de øvrige 5.548 deltagere. De kortlagde tusindvis af genetiske markører kaldet enkelt-nukleotid-polymorfier – små ændringer på - én position - ét bogstav i DNA’et, som kan være knyttet til bestemte genvarianter hos alle deltagere.

Dernæst, for bedre at forstå hvordan disse genetiske varianter påvirker helbredet, koblede de denne information med personlige helbredsdata fra deltagerne – herunder oplysninger om højde, vægt og tidligere stofskiftesygdomme som diabetes.

Genvarianter med stor betydning

Ved hjælp af data om enkelt-nukleotid-polymorfier kunne Torben Hansen og hans kollegaer bekræfte, at flere genetiske varianter ser ud til at have stor indflydelse på stofskiftesygdomme blandt inuitter i Grønland.

I dag har grønlændere en høj forekomst af stofskiftesygdomme, og nogle undersøgelser vurderer, at deres risiko for diabetes er dobbelt så høj som hos etniske danskere. 

Men Torben Hansen og hans kollegaer fandt, at disse stofskifte-relaterede genvarianter er langt mere udbredte end forventet – hvilket tyder på, at de samme gener, der i dag er forbundet med sygdom, tidligere kan have været en fordel for forfædrene.

En af de største forskelle handler om, hvordan grønlændere omsætter fedtsyrer, som findes i store mængder i animalsk kost. “Når man bor langt mod nord, har man primært adgang til fisk og kød – og næsten ingen kulhydrater,” forklarer Torben Hansen.

Sukkeret i blodet prioriteret til hjernen

En anden forskel er, hvordan nogle grønlændere håndterer glukose. Efter et måltid strømmer energi i form af glukose ud i blodbanen. Normalt får udskillelsen af insulin kroppens muskler til at optage en stor del af sukkeret og lagre det til senere brug. Men hos personer med en genetisk variant i et gen kaldet TBC1D4, kan insulin ikke stimulere musklerne til at optage glukose, og derfor bliver sukkeret i blodet i længere tid. 

“Folk med denne variant vil få forhøjede glukoseniveauer hver gang de spiser,” siger Torben Hansen.

Forskerne har en mistanke om, at disse genvarianter kan have hjulpet gamle tiders grønlændere med at overleve perioder med sult – måske fordi højt blodsukker kunne være med til at bevare hjernefunktionen. 

“Det er spekulation, men måske var det sådan, at når man ikke fik kulhydrater og kun havde protein og fedt, så blev sukkeret i blodet prioriteret til hjernen,” siger han.

Varianten TBC1D4 blev opdaget for næsten ti år siden, men kortlægningen af Grønlands genetiske struktur har vist, at den er meget mere udbredt end man tidligere troede. “Det viser sig, at omkring 4 % af befolkningen mangler en funktionel kopi af dette gen,” fortæller Torben Hansen. 

“Det er den mest almindelige diabetesvariant med den største effekt, der nogensinde er dokumenteret. Den findes ikke blandt europæere, men forklarer over 10 % af al diabetes i Grønland.”

Et fremtidigt værktøj til læger

Torben Hansen og hans kollegaer fandt også, at genetiske referencepaneler, som er udviklet ud fra europæiske befolkninger, ikke var lige så præcise til at forudsige stofskiftesygdomme hos grønlændere. 

Men når man inkluderer arktisk-specifikke genetiske varianter – opdaget gennem kortlægning af Grønlands unikke genetiske landskab – stiger den prædiktive nøjagtighed til et niveau, der matcher eller endda overgår det, man ser hos personer med europæisk oprindelse, siger han. 

Resultatet er, at man nu kan identificere en kendt genetisk årsag til diabetes hos hver femte grønlænder.

For Torben Hansen, der har forsket i stofskiftesygdomme hos grønlændere siden 1998, er det et vigtigt gennembrud. Han håber, at det nye genetiske referencepanel vil blive et redskab, som læger kan bruge til at forstå helbredsfaktorer hos grønlændere og give mere målrettet sundhedsrådgivning.

“Hvis man ikke studerer det grønlandske genom, er det uretfærdigt over for grønlændere,” slutterTorben Hansen.