Overvægt hos fædre kan sætte biologiske spor i sædcellerne – små molekylære signaler, der følger med ind i det befrugtede æg – og svække barnets evne til at regulere blodsukker og forbrænde energi, især hos drengebørn. Sammenhængen er vist i mus og genfindes i sæd fra overvægtige mænd.
Emil er ni år og har kæmpet med vægten og blodsukkeret, siden han var lille. Familien spiser sundt, holder øje med måltiderne og tæller kalorier i alt, hvad han spiser. Forældrene forstår ikke, hvorfor hans krop så let kommer ud af balance – selv om de gør alting rigtigt. Forklaringen kan begynde før han selv bliver til.
Læger og biologer har længe kunnet forklare, hvorfor moderens overvægt kan præge barnets sundhed, fordi hendes stofskifte er med til at forme det miljø, fosteret udvikler sig igennem graviditeten. Når det gælder faderen, har forklaringen været langt mere uklar.
Nu viser forskere fra Syddansk Universitet, at også farens overvægt kan sætte biologiske spor, der følger med ind i barnets udvikling fra starten. Resultaterne er netop publiceret i det højtprofilerede tidsskrift Nature Communications.
I spidsen for studiet står Jan-Wilhelm Kornfeld, professor ved Institut for Biokemi og Molekylær Biologi på Syddansk Universitet og forsker ved Novo Nordisk Foundation Center for Adipocyte Signalling. Han har gennemført studiet sammen med kolleger fra Danmark, Sverige, Tyskland, Polen, Frankrig, Taiwan, Brasilien og USA.
Han kalder resultaterne vigtige, selv om deres betydning foreløbig ligger i forskningen snarere end i klinikken.
“Feltet har længe kunnet se koblingen, også når det gælder faderen. Det, vi har manglet, er en biologisk forklaring. Med de nye resultater får vi et langt skarpere billede af, hvordan farens stofskifte sætter spor i sædcellen – og dermed i barnets udvikling,” siger Jan-Wilhelm Kornfeld og fortsætter:
“Resultaterne giver os en ny retning i forskningen, fordi vi nu kan følge, hvordan overvægt sætter sig i små molekyler, såkaldte microRNA’er, i sædcellerne – molekyler, der fungerer som finjustering af, hvilke gener der bliver tændt og slukket tidligt i udviklingen.”
Et forsøg skulle gøre mekanismen synlig
Den biologiske forklaring kom ikke af sig selv. Før forskerne kunne lede efter den, måtte de skrue forsøget sådan sammen, at farens betydning stod så alene som muligt. Derfor byggede forskergruppen et museforsøg, hvor alt omkring hunmusene og ungernes opvækst lå fast, mens én ting blev varieret: fædrenes kost og dermed deres vægtudvikling.
Dermed blev faderens overvægt den eneste systematiske forskel – og ændringer i afkommet kunne kobles direkte til sædcellerne.
Forskerne delte hanmusene i tre grupper. Den første fik fedtfattig kost gennem hele forsøget. Den anden fik fed kost i 18 uger og udviklede overvægt. Den tredje fik først fed kost og siden fedtfattig kost, så forskerne også kunne se, hvad vægttab betød for de biologiske spor.
Bagefter blev hanmusene parret med slanke hunmus, som levede under ens forhold. Hunmusene fik samme sunde kost, og alle unger voksede op under de samme vilkår.
“Vi havde brug for en forsøgsmodel, hvor vi kunne følge de biologiske ændringer i faderens sædceller led for led,” siger Jan-Wilhelm Kornfeld.
Fra sædcelle til stofskifte
Med forsøgsmodellen på plads kunne forskerne begynde at måle, hvordan ændringer i sædcellerne slog igennem i næste generation. De så på blodsukker, insulinfølsomhed og vægt hos både hanmusene og deres afkom og fulgte derfra sporene videre ind i vævene for at se, hvor forskellene samlede sig. Her trådte fedtvævet tydeligst frem og blev omdrejningspunktet for de næste analyser.
Museforsøgene tegnede et samlet mønster. Hanmus med overvægt fik afkom med dårligere blodsukkerregulering, lavere energiforbrug i fedtvævet og ændringer i sædcellernes små RNA-molekyler, der er med til at regulere den tidlige udvikling efter befrugtningen. Forskerne peger især på de to microRNA-molekyler let-7d og let-7e.
De ser ud til at dæmpe DICER1, et nøgleenzym, der styrer, hvordan microRNA’er bliver dannet – og dermed indirekte, hvilke gener der bliver aktive i de første udviklingstrin.
Næste skridt var at se på, hvilken betydning de ændrede RNA-molekyler i sædcellerne havde for museembryonerne. Forskerne undersøgte derfor embryoner kort efter befrugtningen for at se, hvor tidligt forandringerne kunne aflæses i udviklingen.
Signalet virker fra starten
Samtidig testede de direkte, om de små RNA-molekyler fra sædcellerne i sig selv var nok til at ændre udviklingen – uden andre påvirkninger fra faderen. På den måde kunne de følge forbindelsen til de allerførste faser af udviklingen hos mus.
Til sidst løftede forskerne blikket mod mennesker. De analyserede prøver fra 15 overvægtige mænd før og efter vægttab for at se, om det samme mønster også kunne findes i deres sæd. Her dukkede de samme ændringer op i de små RNA-molekyler, som forskerne først havde set i musene, og ændringerne blev mindre, da mændene tabte sig.
Det peger på, at den samme biologiske mekanisme også kan være til stede hos mennesker – men endnu kun som en stærk indikation, ikke et endeligt bevis.
“Datagrundlaget er endnu for spinkelt til en endelig konklusion, men resultaterne giver os en klar retning for det videre arbejde,” siger Jan-Wilhelm Kornfeld.
Sønnerne rammes hårdest
Det mest opsigtsvækkende resultat er, at fædrenes overvægt ser ud til at gå mest ud over sønnerne i første generation af afkommet. Hvorfor effekten slår stærkere igennem hos sønner end hos døtre, kan studiet ikke forklare – men det tyder på, at køn påvirker, hvordan disse tidlige signaler bliver omsat i kroppen.
Derfor bliver kønsforskellen et af de spørgsmål, som han og kollegerne tager med sig videre.
“Det er et fund, der gør indtryk, fordi det peger på en særlig sårbarhed hos sønnerne. Vi kan se aftrykket fra far til søn, men vi mangler stadig at forstå, hvorfor kønnene reagerer forskelligt,” siger Jan-Wilhelm Kornfeld.
For ham ligger studiets betydning i, at forskerne nu kan forbinde flere led i den samme historie. Farens stofskifte sætter et aftryk i sædcellen, som kan spores fra de allerførste udviklingstrin og videre til sønnens evne til at håndtere blodsukker og forbrænde energi – en kæde fra molekyle til stofskifte.
Dermed står forskningen med en biologisk vej, der kan undersøges trin for trin.
Et spor fra far til barn
Samtidig peger resultaterne ind mod et mere konkret sted i kroppen. De tydeligste ændringer samler sig i fedtvævet, som dermed bliver mere end det sted, hvor overvægt sætter sig. Ifølge Kornfeld giver det forskerne et nyt sted at lede efter forklaringen på, hvordan farens stofskifte ender i sædcellen og bliver ført videre ved befrugtningen.
“Det gør en forskel, at vi nu har et væv og en biologisk proces at arbejde videre med. Det er den slags resultater, der kan flytte et felt,” siger han.
For Kornfeld peger studiet også frem mod virkeligheden uden for laboratoriet. I mus dæmpede vægttab flere af de biologiske aftryk, og i den lille gruppe mænd bevægede de samme ændringer i sæden sig i samme retning. Det peger på, at forebyggelse kan begynde før undfangelsen – fordi biologiske signaler fra faren allerede er til stede i sædcellen ved befrugtningen.
“Resultaterne giver os en grund til at se på tiden før undfangelsen på en ny måde. Her ligger et forskningsspor, som kan ændre vores syn på, hvor forebyggelse begynder,” siger Jan-Wilhelm Kornfeld.
Dermed skifter også det sidste spørgsmål karakter. Studiet viser en effekt fra fædre til børn i første generation af afkommet. Næste skridt er at afklare, hvor stærkt den står i mennesker – og om sønnerne kan føre den videre til næste generation. Dermed rækker effekten potentielt længere end én generation.
