Man har længe troet, at thymus blev biologisk irrelevant efter barndommen. Men ved hjælp af kunstig intelligens og titusindvis af CT-scanninger har forskere nu fundet tegn på, at voksne med en sundere thymus har lavere risiko for kræft, hjertesygdom og andre sygdomme forbundet med aldring.
Lige bag brystbenet ligger et organ, som de færreste nogensinde har hørt om. Nu mistænker forskere, at netop dette oversete organ kan være med til at afgøre, hvordan vi ældes – og hvor godt nogle former for kræftbehandling virker.
Thymus fungerer som en slags kostskole for immunceller tidligt i livet. Her lærer T-cellerne at kende forskel på kroppens egne celler og fremmede angribere. I årtier troede man, at organet stort set forsvandt i puberteten og blev erstattet af fedtvæv. Under åbne hjerteoperationer bliver det derfor ofte fjernet uden videre.
Men thymus ser ofte ud til at forblive aktiv langt op i voksenlivet – og hos nogle mennesker endda i alderdommen. Og netop disse personer ser også ud til at have lavere risiko for flere sygdomme, der forbindes med aldring.
Forskerne brugte AI til at analysere thymus hos mere end 27.000 personer ud fra CT-scanninger. Personer med sundere thymus havde større sandsynlighed for at være i live ti år senere – og mindre risiko for både kræft og hjertesygdom.
Resultaterne, som er offentliggjort i Nature, peger på, at thymus kan spille en langt vigtigere rolle i voksenlivet, end forskerne hidtil har troet, siger medforfatter Hugo Aerts, der leder Artificial Intelligence in Medicine-programmet ved Harvard University i USA.
"Det får én til at tænke over, hvad vi ellers kan have undervurderet."
Immunsystemets glemte skole
Medicinen har en lang historie med at undervurdere organer ud over de fem vitale, er forskerne enige om. "Hvis man fjerner hjertet, dør man jo med det samme," siger Hugo Aerts, så lægerne lærte hurtigt at "lade det være." Milten, mandlerne og blindtarmen blev alle engang afvist som rudimentære, før forskerne erkendte deres rolle i immunforsvaret.
Først i 1960'erne fandt forskerne ud af, at thymus er afgørende for udviklingen af et velfungerende immunforsvar i de tidlige leveår. Det er her, T-cellerne – immunsystemets forsvarslinje – modnes og lærer at skelne mellem invaderende patogener og raske værtsceller.
"Thymus er næsten lige så stor som lungerne hos nyfødte," siger Nicolai Juul Birk, professor ved Københavns Universitet, der forsker i kræftimmunologi.
Efter at have nået sit højdepunkt omkring 12-14-årsalderen gennemgår thymus en proces kaldet involution – den invaderes af fedtceller og bliver gradvist svær at skelne fra det omgivende fedtvæv. "Alle troede, at den var færdig med sit arbejde i barndommen," siger Nicolai Juul Birk.
Thymus – som længe blev betragtet som biologisk ubetydelig hos voksne – er ofte blevet fjernet under åbne hjerteoperationer, simpelthen fordi den er i vejen. Men forskere mistænker nu, at fjernelse af thymus kan have "negative konsekvenser 10 eller 20 år senere," siger Hugo Aerts.
Derefter begyndte en række studier at pege på en provokerende mulighed: at thymus måske forbliver biologisk vigtig langt længere, end forskerne havde antaget.
Et indflydelsesrigt studie publiceret i 2023 af forskere fra Harvard Medical School viste, at fjernelse af thymus hos voksne var forbundet med øget risiko for både kræft og tidlig død senere i livet.
Det nye studie går et skridt videre og peger på, at den gradvise aldersrelaterede tilbagegang i thymus-funktion kan påvirke helbredet langt bredere i befolkningen.
"Det centrale fund her er, at det ikke kun handler om mennesker, der har fået fjernet thymus," siger Nicolai Juul Birk. "Det kan være noget, der påvirker os alle, efterhånden som thymus-funktionen falder med alderen."
27.000 CT-scanninger afslører et organ i gråtoner
For at finde ud af, hvor mange voksne der stadig har en genkendelig thymus, vendte forskerne sig mod store databaser med CT-scanninger af brystet, der var indsamlet gennem langvarige studier: USA's National Lung Screening Trial og Framingham Heart Study.
Simon Bernatz, ph.d.-studerende i medicin og radiologisk reservelæge ved Harvard Medical School, gennemgik omhyggeligt 1.600 CT-scanninger for at træne AI til at skelne thymus i forskellige stadier af involution fra fedtvæv.
Derefter satte de AI'en i gang med mere end 27.000 CT-scanninger fra disse langvarige studier.
"Vi kan ikke bede en radiolog om at bedømme 30.000 scanninger," siger Hugo Aerts. "Det ville være mange års arbejde."
AI'en klarede sig beundringsværdigt – "faktisk bedre end mennesket alene," siger Hugo Aerts. "Et menneske kan sige: 'Okay, denne thymus ser meget sund ud, eller den er helt væk.' En AI-algoritme er meget bedre til at sige: 'Dette er en 6 ud af 10 eller en 7 ud af 10.' Den kan foretage en langt mere nuanceret vurdering."
Tidligere undersøgelser havde antydet, at thymus i vid udstrækning er væk i voksenalderen. Men deep learning-modellen fandt i stedet tegn på "gunstig" thymus-sundhed hos 75 % af deltagerne.
Mere end en biomarkør
De langsigtede sundhedsdata fra hjerte- og lungestudierne betyder, at "vi også kunne vise, at thymus-sundhed var forbundet med resultaterne," siger Hugo Aerts.
Selv efter korrektion for alder, køn og andre faktorer havde personer med sundere thymus en 50 % lavere risiko for død, en 63 % lavere risiko for hjerte-kar-død og en 36 % lavere risiko for at udvikle lungekræft i løbet af de efterfølgende 12 års opfølgning.
En ledsagende undersøgelse, der blev offentliggjort i samme udgave af Nature, gav endnu et fingerpeg. Lungekræftpatienter med mere robuste thymus havde større T-celle-diversitet og flere T-celler, der var "nyuddannede" fra thymus, i deres blod.
Det, forskerne så på scanningerne, "stemmer rigtig godt overens med thymus' reelle ydeevne. Det er ikke bare en fancy AI-baseret biomarkør. Det er faktisk et mål for, hvor funktionelt et organ er," siger Nicolai Juul Birk.
Denne opdagelse kan også være med til at forklare, hvorfor immunterapi mod kræft virker bedre for nogle mennesker end for andre. Disse lægemidler træner immunsystemet til at identificere og angribe kræftceller. Holdet undersøgte derefter mere end 1.200 personer, der modtog immunterapi mod lungekræft. Patienter med sundere thymus havde en 37 % lavere risiko for kræftprogression og en 44 % lavere risiko for død.
"Det giver god mening," siger Nicolai Juul Birk. "Immunterapi styrker immunsystemet. Hvis der ikke er meget tilbage at styrke, virker det måske ikke så godt."
Kan man passe på sin thymus?
Desværre, siger forskerne, er det stadig for tidligt for folk at skynde sig at bede om thymus-scanninger – lægerne ved endnu ikke, hvordan resultaterne skal fortolkes. "Vi arbejder på at få disse værktøjer ind i klinikken," siger Hugo Aerts, "først gennem samarbejde med eksisterende CT-programmer som lungekræftscreeninger i USA."
"Der findes ingen hårde og faste regler for, hvor hurtigt thymus forringes," forklarer Hugo Aerts. "Kvinder har i gennemsnit en sundere thymus end mænd på samme alder," og unge mennesker har generelt en mere velfungerende thymus end ældre, siger han. "Men der er stadig store forskelle – mange ældre mænd har stadig en velfungerende thymus, mens nogle unge kvinder ikke har det."
Forskerne identificerede en række livsstilsfaktorer, der ser ud til at påvirke thymus' sundhed, herunder rygning og BMI. "Vores arbejdshypotese er, at kronisk betændelse kan være drivkraften bag processen," siger Nicolai Juul Birk, og at daglige vaner enten kan fremme eller dæmpe denne betændelse.
"Vi skal stadig påvise en reel årsagssammenhæng," siger Hugo Aerts. "Hvis vi forbedrer livsstilen, ser vi så også en forbedring af thymus' sundhed?"
Siden studiet blev offentliggjort i marts, har forskere på tværs af discipliner kontaktet holdet med idéer til, hvordan thymus kan påvirke kræft, metaboliske sygdomme og levetid.
"Det åbner op for nye muligheder for lægemiddeludvikling," siger Hugo Aerts.
