Endelig kan forskere pege på gener for risiko for fedtleversygdom

Forskere har i mange år været interesseret i at finde ud af, hvordan gener spiller ind i risikoen for udvikling af metabolisk dysfunktion-associeret fedtleversygdom (MASLD).

Problemet har dog været, at når det kommer til at lave store genetiske studier, skal forskere generelt bruge data på rigtig mange mennesker, og det er ikke lige til med personer med fedtleversygdom, fordi det kræver MRI-skanninger at bestemme mængden af fedt i leveren.

Skal man MRI-skanne leveren hos for eksempel 100.000 personer, bliver det en meget dyr affære, og genetiske studier har derfor indtil nu kun kunnet vise, at et lille antal gener påvirker sygdomsrisikoen.

Forskere har dog nu fundet ud af, hvordan de kan bestemme graden af fedt i leveren ud fra blodprøver, og det gør, at forskerne endelig kan se, hvilke gener der er bestemmende for, om man har stor eller lille risiko for udvikling af MASLD.

Forskningen er offentliggjort i Hepatology.

»Det giver os en helt ny indsigt i, hvordan generne påvirker akkumuleringen af fedt i leveren, og hvordan generne for denne fedtakkumulering også spiller en rolle ved udvikling af andre sygdomme,« fortæller en af forskerne bag studiet, ph.d. Peter Saliba-Gustafsson fra Karolinska Institutet i Sverige.

Ny risikoscore for fedtleversygdom

I studiet etablerede forskerne først, at det faktisk er muligt at bestemme en risikoscore for fedtleversygdom ud fra markører i blodet.
Det drejer sig blandt andet om tilstedeværelsen af forskellige leverenzymer i blodet, mængden af fedt i blodet og BMI.

Ved hjælp af risikoscoren for MASLD kunne forskerne i data på hundredtusinder af personer fra UK Biobank lede efter genetisk prædisposition for udvikling af fedtleversygdom.

Det skyldes, at i data fra UK Biobank findes blodprøvemålinger og genprofiler på de mange mennesker – samt deres BMI.

»På den måde kommer vi uden om problemet med at skulle undersøge fedtakkumuleringen i leveren ved hjælp af MRI hos en masse forsøgspersoner. Det er ikke lavet i stor skala, men til gengæld har vi let adgang til blodprøver fra hundredtusindvis af mennesker, hvor man også har kortlagt deres gener. Denne type undersøgelse er lavet før ved kun at bruge leverenzymer som indikator for leverskade. Vores score er bedre end blot at bruge blodniveauerne af disse enzymer – den er mere specifik,« forklarer Peter Saliba-Gustafsson.

Flere gener har betydning for fedtleversygdom

Forskerne identificerede i studiet generne VKORC1, TNKS, LYPLAL1 og GPAM som værende vigtige for risikoen for udvikling af fedtleversygdom.
Det var gener, hvor variation i generne kom med større eller mindre risiko for udvikling af sygdom relateret til akkumulering af fedt i leveren.

I næste del af forskningsarbejdet satte forskerne sig så for at undersøge, hvad generne egentlig gør.
I denne del af forskningen benyttede de avanceret CRISPR-teknologi til at ødelægge generne enkeltvist i enkelte leverceller i en petriskål og derefter undersøge, hvad det betød for hele det genetiske udtryk i levercellerne.

Det vil sige, at forskerne på den måde kunne blive klogere på, hvilken effekt det havde i levercellerne som helhed, når nogle af de nævnte gener blev sat ud af funktion.

Denne del af forskningsarbejdet afslørede, at VKORC1 i særdeleshed er interessant at holde øje med i undersøgelser for forhøjet risiko for udvikling af MASLD.
VKORC1 kobles traditionelt til risiko for udvikling af type 2-diabetes og insulinresistens, men er ikke før sat i relation til fedtleversygdom.

Har betydning for fedtakkumulering

Helt specifikt viste forskningsresultatet, at når VKORC1 bliver sat ud af funktion, eller hvis det er muteret til ikke at virke så godt, laver det rod i levercellernes metabolisme, så de faktisk ikke på samme måde er i stand til at akkumulere fedt.

»Når vi ødelægger dette gen, akkumulerer levercellerne ikke fedt, og det betyder i simple termer, at vi i leveren faktisk ønsker en variant af dette gen, som ikke er særligt effektiv. Vi ved dog endnu ikke, om højt udtryk af dette gen er resultatet af, at levercellerne akkumulerer mere fedt, eller om højere udtryk tvinger levercellerne til at akkumulere mere fedt. Vi kan dog godt konkludere, at når der er lavere aktivitet i dette gen, akkumulerer levercellerne mindre fedt, og at VKORC1 på den måde har betydning for fedtakkumuleringen i leverceller,« forklarer Peter Saliba-Gustafsson.

Forskerne lavede også undersøgelser af RNA i leveren hos personer fra offentligt tilgængelige biobanker, og her kunne de se, at jo mere VKORC1-RNA personerne havde i leveren, des mere sygdomsprogression havde de i forhold til fedtakkumulering og inflammation i leveren.

Det indikerer ringere prognose.

Har betydning for blodets evne til at størkne

Et andet interessant perspektiv i studiet er, at forskerne tidligere har vist, at VKORC1 er involveret i de processer, som kontrollerer blodets evne til at størkne.
Det er tidligere blevet vist, at fedtleversygdom og forstyrrelser i blodets evne til at størkne kan hænge sammen, men den koblende mekanisme har indtil nu været ukendt.

»Vores data understøtter, at dette gen kobler fedtleversygdom og forstyrrelser i blodkoaguleringen sammen, og det er et område, som vil være interessant at undersøge yderligere,« siger Peter Saliba-Gustafsson.

Han uddyber, at forskerne desuden kun lige har kradset i overfladen, når det kommer til den genetiske disposition for udvikling af fedtleversygdom.

Indtil videre har forskerne blot undersøgt betydningen af 10 til 15 forskellige gener ud af de hundredvis, hvis ikke tusindvis, af gener med betydning for risikoen for fedtleversygdom.

»Vores næste mål er at opskalere vores CRISPR-undersøgelser, så vi i enkelte leverceller ser, hvad der sker, når vi slår hvert af alle de her gener ud. Vores studier åbner også op for nye måder at lave studier af funktionel genetik inden for forskellige sygdomme, eftersom CRISPR kan benyttes i andre celletyper i studier af andre sygdomme,« siger Peter Saliba-Gustafsson.