Ved at afskære en tumors skjulte reserve af brændstof har forskere i mus vist, at en nøje sammensat diæt markant kan forstærke effekten af et eksisterende kræftlægemiddel – og dermed pege på en mulig ny strategi mod en kræfttype, som stadig koster halvdelen af de børn livet, der udvikler den mest aggressive form.
Behandlingen af børn med højrisiko-neuroblastom er i dag så intensiv, at den presser kroppen til det yderste – og alligevel er den langt fra nok. Trods måneder med kemoterapi, operation, stråler og stamcelletransplantation overlever kun omkring halvdelen af børnene med den mest aggressive form.
Nu peger et studie offentliggjort i Nature på en anderledes angrebsvinkel: ikke at tilføre endnu et kraftigere lægemiddel, men at ændre det biokemiske miljø, tumoren lever af. Forskerne har udviklet en specialdesignet diæt, der fjerner to afgørende byggesten for tumorens vækst. Hos mus bremsede kombinationen af diæten og det allerede godkendte lægemiddel DFMO ikke blot tumorvæksten – den forbedrede også overlevelsen markant.
“Vores mål er at få det her i klinikken i år eller i begyndelsen af næste år,” siger medforfatter Raphael Morscher, pædiatrisk kræftforsker ved Universität Zürich i Schweiz.
Nøglen ligger i tumorernes stofskifte. Mange kræftformer deler MYC-drevne metaboliske forandringer, der øger cellernes behov for polyaminer – små molekyler, som er afgørende for hurtig celledeling. Hvis man kan begrænse adgangen til dem, kan man i princippet ramme en fælles sårbarhed i flere kræfttyper. Derfor kan strategien potentielt række ud over neuroblastom og være relevant for andre former for MYC-drevet kræft.
Når en vækstkontakt sætter sig fast
Neuroblastomer opstår typisk i løbet af de første to leveår. For mange familier viser sygdommen sig som en knude på barnets mave. “Når vi hører ‘neuro’, tænker vi på hjernen, men neuroblastomer udspringer af nerveceller overalt i kroppen – også dem, der styrer blodtryk eller regulerer tarmens bevægelser,” forklarer Raphael Morscher, der ved siden af sin forskning i kræftmetabolisme behandler børn på Universitäts-Kinderspital Zürich.
“Hvis der opstår helt bestemte mutationer – ofte i et gen kaldet MYC, som fungerer som en slags vækstkontakt og omprogrammerer, hvordan cellerne bruger næringsstoffer – begynder nervecellerne at dele sig ukontrolleret og kan sprede sig til andre dele af kroppen,” siger han.
Af årsager, som forskerne stadig ikke forstår, “forsvinder nogle neuroblastomer simpelthen af sig selv i de første leveuger,” siger han. Andre fortsætter med at vokse og sprede sig. Disse højrisikotumorer kræver de mest intensive behandlinger, der findes. Alligevel dør halvdelen af børnene, trods alt hvad lægerne kan sætte ind med.
Han beskriver det udmattende behandlingsforløb, som et- og toårige patienter gennemgår: “Vi giver al den kemoterapi, vi har, i et halvt år. Så opererer vi og fjerner det, der er tilbage. Derefter giver vi strålebehandling. Så følger en dobbelt stamcelletransplantation. Og bagefter vedligeholdelsesbehandling med immunterapi og differentieringsterapi,” siger han. “Det er næsten ufatteligt, hvad de her børn skal igennem – og selv efter alt det overlever 50 procent ikke.”
For den halvdel, der lever mere end fem år efter diagnosen, kan de samme behandlinger, der reddede deres liv, have alvorlige senfølger. Kemoterapi og strålebehandling kan påvirke vækst, fertilitet og hjernens udvikling permanent.
“Vi forsøger virkelig at finde behandlingsformer, der både er mere effektive og fuldt reversible – og som ikke medfører de her langsigtede bivirkninger,” siger hovedforfatter Sarah Cherkaoui, postdoc ved Princeton University i USA.
Når kræften mister sit vækstbrændstof
For at udnytte denne sårbarhed rettede Sarah Cherkaoui blikket mod difluormethylornithin (DFMO), som for nylig er blevet godkendt af den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA som vedligeholdelsesbehandling til børn med neuroblastom.
“I dag gives det først, når al anden behandling er afsluttet,” siger Raphael Morscher. Men Sarah Cherkaoui mente, at DFMO – hvis det blev understøttet rigtigt – kunne have potentiale som førstelinjebehandling.
DFMO blokerer tumorens evne til at producere polyaminer – små, positivt ladede molekyler, der stabiliserer DNA og er afgørende for hurtig celledeling.
“Når vi begrænser mængden af polyaminer i tumoren, sender vi et signal til cellerne om at stoppe med at vokse og i stedet begynde at differentiere sig” – altså udvikle sig til mere modne og mindre aggressive celletyper, forklarer Sarah Cherkaoui.
Lægemidlet virker ved at hæmme enzymet ornithindecarboxylase, som omdanner aminosyren ornithin til det første trin i polyaminproduktionen. Men da tumorerne fortsatte med at vokse trods behandling med DFMO, tydede det på, at kræftcellerne havde fundet en alternativ måde at skaffe sig brændstof på.
Kræftens skjulte reserveforsyning
Ved hjælp af metabolisk sporing med isotopmærkede næringsstoffer fulgte forskerne kulstofatomerne gennem musenes stofskifte og kunne vise, at kræftcellerne direkte indbyggede aminosyrer fra kosten i polyaminsyntesen.
De identificerede to bestemte aminosyrer i kosten – prolin og arginin – som alternative substrater, der kan omdannes til ornithin og dermed fodre polyaminvejen. Opdagelsen pegede på et oplagt eksperiment: at fjerne både den interne produktion med DFMO og den kostmæssige reserveforsyning.
Sarah Cherkaoui og hendes kolleger testede hypotesen ved at fodre mus med neuroblastom en diæt uden prolin og arginin – en såkaldt ProArg-fri diæt. Foderet skulle specialfremstilles, fordi man ikke blot kan fravælge enkelte aminosyrer gennem almindelige fødevarer. I stedet må proteiner nedbrydes til deres mindste bestanddele – individuelle aminosyrer – i en proces kaldet hydrolyse, hvorefter sammensætningen kan justeres præcist.
Hos musene var det kun kombinationen, der gav en markant effekt: Tumorerne voksede langsommere, nogle skrumpede, og overlevelsen steg betydeligt. Hverken diæten eller lægemidlet alene var nok. Resultaterne bekræfter, at tumorvæksten afhænger af en kontinuerlig forsyning af polyaminer – både fra cellernes egen de novo-syntese og fra omdannelse af næringsstoffer i kosten.
Fordi MYC-drevne tumorer i flere kræftformer – blandt andet adenokarcinomer og melanomer – også har forhøjet polyaminmetabolisme, kan den dobbelte målretning i princippet være relevant langt ud over neuroblastom.
Fra museforsøg til klinisk afprøvning
Forskerne håber at kunne indlede kliniske forsøg med den ProArg-fri diæt inden årets udgang – et usædvanligt hurtigt skridt, selv om resultaterne indtil videre kun er vist i mus. Ifølge Raphael Morscher er familierne til børn med neuroblastom “meget motiverede” for at deltage; det kan give en følelse af handlekraft i en situation, hvor magtesløsheden ellers let tager over.
Men børnene på en børnekræftafdeling skal naturligvis ikke spise musefoder. Hvordan vil en ProArg-fri diæt se ud i praksis? Lignende medicinske formler med begrænset indhold af bestemte aminosyrer anvendes allerede ved sjældne stofskiftesygdomme og svære allergier. De gives typisk som ernæringsdrikke, og selv om smagen “kræver lidt tilvænning”, siger Raphael Morscher, arbejder andre forskere på at gøre dem mere appetitlige.
Forskerne understreger, at der er tale om en medicinsk udviklet diæt. Kræftpatienter bør være skeptiske over for påstande om, at almindelige “kostændringer” – som at spise flere grønne blade eller drikke æblecidereddike – kan helbrede kræft. “Vi har forsøgt i årtier, og man kan ikke ‘udsulte’ kræft ved at undgå én fødevaregruppe eller fremhæve en anden,” siger Raphael Morscher. “Især når det gælder børn, spørger alle familier: Skal vi stoppe med sukker? Skal vi undgå det ene eller det andet?”
“Ingen supermarkedsdiæt har klinisk dokumenteret effekt på kræftbehandling,” understreger han.
