En dødelig havsnegl bruger insulin som våben – og farmakologer kigger interesseret med

Sygdom og behandling 20. okt 2024 4 min Associate Professor Helena Safavi, Postdoctoral fellow Iris Bea Ramiro +1 Skrevet af Eliza Brown

En dødelig havsnegl har udviklet en unik jagtmetode, hvor den bruger insulinlignende forbindelser som et biologisk våben. Forskning afslører, at keglesneglen frigiver en blanding af molekyler i vandet, som ændrer byttets stofskifte og inducerer en tilstand af sløvhed. Den narkotiske blanding indeholder potente giftstoffer, herunder kemiske stoffer, der hæmmer hotmonry glukagon, hvilket forklarer byttets manglende evne til at hæve blodsukkeret. De nye indsigter kan bane vejen for nye behandlinger af stofskiftesygdomme og forbedre teknikker til diagnosticering af kræft, og vidner om et enormt potentialet i de naturlige forbindelser til at fremme medicinsk forskning.

En snegls tempo er synonymt med langsommelighed – men hvad nu hvis den snegl havde et forspring på millioner af år? En dødelig havsnegl har brugt årtusinder på at udvikle stofskifteændrende stoffer til at nedlægge sit bytte, og forskere mistænker, at disse forbindelser måske virker hurtigere og mere målrettet end nogetsomhelst menneskelige farmakologer hidtil har skabt.

Ny forskning viser, at Conus geographus bruger en cocktail af molekyler til at kapre sit byttes stofskifte. Forskere tror, at disse efterligningsmolekyler en dag kan inspirere til nye behandlinger af menneskelige stofskiftesygdomme – og hjælpe med at forbedre billeddannelse ved visse typer kræft.

“Keglesnegle er gode kemikere,” medgiver medforfatter Helena Safavi, professor i biomedicin ved Københavns Universitet i Danmark. “De er i hvert fald meget klogere, end hvad vi giver dem kredit for.”

En fisks mareridt og en medicinalproducents drøm

Conus geographus er håndstore bløddyr, der jager på rev og havbund om natten i Indo-Stillehavet. Mennesker ville nok ikke betragte landlevende snegle som særligt skræmmende, men denne havsnegls angrebsmetode er direkte mareridtsagtig.

Når keglesneglen nærmer sig en fisk – hvilket tager en del tid, da de er omtrent lige så hurtige som landsnegle – “så flygter byttet ikke eller svømmer væk,” forklarer medforfatter Iris Bea Ramiro, biokemiker og postdoc ved Københavns Universitet. I stedet ser fisken ud til at blive døsig og apatisk, nærmest svævende, indtil keglesneglen skyder sin netlignende mund ud for at omslutte fisken. Derefter leverer en harpun i sneglens mund en sidste dosis gift.

Conus geographus's toksiner er “meget potente” og bør ikke undervurderes, siger Ramiro. “De kan faktisk dræbe mennesker.”

Men hvad forklarer fiskens sløvhed? For omkring et årti siden fandt Ramiro, Safavi og deres kolleger ud af, at keglesneglene frigiver en sky af bioaktive molekyler i vandet nær deres bytte, som drastisk sænker fiskens blodsukker. De døbte cocktailen nirvana cabal, da det er “som om fisken er i en opiumshule,” forklarer Safavi.

Forskere fandt et molekyle, der ligner menneskeligt insulin, i giftskyen, men de mistænkte, at der måtte være mere i den hurtige og dødelige virkning – for hvordan kunne en snegl dræbe en person med blot en beskeden dosis insulin? Forskerne gennemsøgte forbindelserne i nirvana cabal for at finde andre vigtige molekyler.

“Det viser sig, at disse efterligninger af menneskelige hormoner ikke er lette at finde – og intet computerprogram kan opdage disse meget små ligheder i disse korte sekvenser” og automatisk markere dem, siger Safavi. Det betød, at Ramiro måtte sammenligne de molekyler, de fandt i giftblandingen, med de mere end 300 menneskelige hormoner med det blotte øje. Hendes omhyggelige undersøgelse identificerede en række molekyler, der ligner somatostatiner – signalmolekyler, der måske forhindrer byttets krop i at hæve blodsukkeret til et sundt niveau.

En skjult forbindelse

Forskerne testede de somatostatiner, der blev produceret af keglesneglene, eller "konsomatiner" i kort form, for at bekræfte deres rolle i nirvana cabal. Ho Yan Yeung, hovedforfatter og molekylær farmakolog ved University of Utah Medical School, Salt Lake City, USA, testede en konsomatin kaldet pG1 i bugspytkirtlen eller pancreas fra mus – celleklynger, der indeholder både betaceller, som producerer insulin, og alfaceller, som producerer glukagon. Glukagon signalerer modsat af insulin og får kroppen til at øge blodsukkeret, når det bliver for lavt.

Yeung fandt ud af, at konsomatin hæmmede glukagonproduktionen i musens pancreas og tilsvarende i rotter – hvilket kan forklare, hvorfor keglesneglens bytte ikke kan hæve deres blodsukker efter insulinangrebet. Som en sidste kontrol satte forskerne sig for at bekræfte pG1's aktivitet i fiskens receptorer. Til deres overraskelse fandt de, at pG1 ikke havde nogen effekt på cellerne fra keglesneglens byttearter, siger Yeung.

“Vi var virkelig chokerede,” siger Yeung. “Men så tænkte vi, at eftersom pG1 er baseret på en forudsigelse ud transkriptomet - dvs. ud fra de RNA-molekyler man forventer ud fra den genetiske kode. Forudsigelsen bruger RNA sekvenserne det til at gætte proteinernes form – “men det betyder, at vi går glip af nogle virkelig interessante og vigtige kemiske modifikationer.”

Forskerne gik derfor tilbage til tegnebrættet og analyserede friske giftprøver, som Ramiro møjsommeligt indsamlede fra keglesneglene. De blev forbløffede over at finde to nye somatostatin-lignende forbindelser, nG1 og nG2, som aldrig var blevet identificeret før i de årtier, hvor forskere har studeret geografisk sneglegift. Yderligere undersøgelser afslørede, at nG1 og nG2 næsten perfekt efterligner de somatostatiner, der produceres i fiskenes pancreas – men da pG1 har stærk aktivitet i menneskelige celler, kan det måske bruges som udgangspunkt for lægemiddeludvikling.

Hvorfor er farmakologer interesserede i keglesnegle?

Det kan virke overraskende, at lægemiddelproducenter måske ønsker at kopiere en snegls design til medicin. Men keglesneglens “insulin og den somatostatinlignende gift, som vi fandt, har gennemgået millioner af års evolution til at optimere deres kemiske struktur – og minimere den for at tillade, at den insulinlignende gift virker meget hurtigt,” siger hun. “I den forstand kan vi virkelig blive inspireret til at designe meget hurtigere virkende insulin.”

Med hensyn til somatostatinerne kan man “tænke på somatostatin som den ultimative hæmmer af forskellige typer hormoner i vores krop,” siger Yeung. “Det er blevet vist, at det hæmmer væksthormon, insulin og glukagon – og kan også hæmme nogle immunfunktioner.”

Menneskelige somatostatiner er dog et noget groft instrument, fordi de aktiverer receptorer over hele kroppen og påvirker flere systemer på én gang. Dette begrænser deres anvendelighed for lægemiddelproducenter, da de ikke er målrettede.

Men konsomatinerne er meget mere specialiserede. “I modsætning til det menneskelige modstykke fandt vi, at pG1 er meget selektiv ved kun én receptor for somatostatinreceptorerne,” siger Yeung. “Dette var receptor Gαo, som er tæt pakket i alfaceller – de pankreatiske øceller, der udskiller glukagon.”

Denne selektivitet ville “eliminere nogle uønskede bivirkninger af octreotid,” en medicin skabt ud fra menneskets egne somatostatiner, der i øjeblikket er på markedet, siger Yeung.

Men pG1's anvendelighed er ikke begrænset til behandling af mennesker med stofskiftesygdomme. “Mange tumorer, herunder neuroendokrine tumorer, udtrykker mange statinreceptorer,” forklarer Yeung. “Vi tror, at pG1 kunne være et meget interessant diagnostisk værktøj til at finde ud af, hvor de her kræftceller er henne  kroppen.”

Compounds from animal venoms are invaluable in research, providing important drug leads and helping to reveal critical signaling pathways in health an...

We study proteins in health and disease with focus on cardiac and neurological disorders. Our methods range from studies in cell-free systems, molecul...

We share our interest in various aspects of venom research, ranging from venom discovery, evolution, phylogenetics, biochemistry, pharmacology, chemis...

Udforsk emner

Spændende emner

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020