Selv stærkt arvelige psykiatriske lidelser som skizofreni og bipolar lidelse går sjældent direkte i arv fra forældre til børn. Langt de fleste tilfælde opstår tilsyneladende ud af det blå, fordi sygdommene ikke er knyttet til et enkelt gen men til tusindvis af genvarianter, der er spredt ud over hele genomet. Det betyder, at sygdommene reelt kan ramme hvem som helst.
Skizofreni og andre svært arvelige psykiske sygdomme rammer langt oftest mennesker uden syge forældre. Det betyder, at selv dem uden sygdom i familien kan være i risikozonen. Det viser et omfattende dansk registerstudie, som udfordrer vores forståelse af, hvem psykiske sygdomme kan ramme – og peger på behovet for, at forebyggelse og behandling tænkes bredere end før.
”Undersøgelsen viser helt tydeligt, at vi alle har en risiko for at blive ramt af selv de mest arvelige psykiske sygdomme som skizofreni, bipolar lidelse og depression,” siger Esben Agerbo og nævner, at 89 pct. af de mennesker, der bliver ramt af skizofreni, ikke har nogen slægtninge med sygdommen. Samme mønster ses ved depression: Her er det 60 pct. af alle, som får en depression, som ikke har nogen familiemedlemmer med samme lidelse.
"Psykisk sygdom forekommer altså langt fra kun i de familier, der allerede er ramt. Og det understreger, hvor vigtigt, det er, at vi ikke kun skyder de psykiske sygdomme fra os som noget, der kun berører visse familier, men anser alle borgere som værende i farezonen," siger han.
Fik idéen fra et teoretisk studie
Vejen til resultaterne har været lang og stenet. For selv om forskerne længe har haft en mistanke om, at det forholdt sig sådan, så har det været svært at udvikle metoderne til at vise det. Mistanken opstod, da Esben Agerbo tilbage i 2010 læste en videnskabelig artikel i tidsskriftet Journal of Human Genetics, der udfordrede det gængse billede af, hvordan karakteristika, kompetencer og sygdomme videregives fra generation til generation.
Indtil da havde den genetiske arvelære fra den østrigske naturforsker Gregor Mendel været fremherskende.
Tilbage i 1800-tallet lavede naturforskeren forsøg med ærteplanter, der tydede på, at egenskaber som farver og form nedarves efter faste mønstre. Mendel fandt ud af, at arvelige egenskaber styres af gener. Hver forælder giver én version af et gen videre, hvor nogle egenskaber dominerer over andre.
Når arveloven ikke forklarer alt
Mendels arvelove bruges fortsat i dag til at forstå alt fra øjenfarve til arvelige sygdomme som fx cystisk fibrose eller Huntingtons sygdom - og de holder også stadig, når der er tale om egenskaber, der er knyttet an til enkeltstående gener. Men, som den videnskabelige artikel fra 2010 anfægtede, så udløses mange sygdomme af en uheldig kombination af tusindvis af små “risikobrikker” – i fagsprog genvarianter – der ligger spredt som små prikker på et kort over hele arvemassen - deraf artiklens titel “Sporadic is the norm”.
Og her kommer Mendels arvelære til kort i forhold til at beskrive, hvilke konsekvenser det har for bærerne af sådanne genomer og deres afkom. For selv om forældrene skulle være så uheldige, at deres to puljer af tusindvis af genvarianter tilsammen danner et nyt genom, som kan trigge alvorlige psykiatriske lidelser, så ligger både moderen og faderen langt under den sygdomsgrænse, hvor risikoen bliver høj nok til at udløse sygdommen. Denne sammenhæng beskrives i den velkendte genetiske Falconer’s liability-threshold model – en metode til at forklare, hvorfor en sygdom kan være arvelig uden at ses hos forældrene.
Da gevarianterne oven i købet er spredt diffust ud over hele genomet, så har de enkelte genvarianter ikke nogen reel gennemslagskraft, selv om de hver især øger risikoen for fx skizofreni en lille smule. Derfor er det kun barnet, som reelt bærer kimen til sygdommene. Og den er i nogle tilfælde i stand til at udløse sig selv, mens den i andre tilfælde trigges af traumatiske hændelser som fx skilsmisse eller langvarig arbejdsløshed.
Det er en usynlig samlet risiko, som er knyttet til den enkelte person. Den forklarer, hvorfor psykiatriske lidelser kan være stærkt arvelige, men alligevel ikke nødvendigvis findes hos forældrene – netop fordi de hver især ligger under tærsklen for sygdomsudvikling.
"Selvom pointen umiddelbart virkede kontraintuitiv, virkede de alligevel meget overbevisende på mig. Men da de udsprang af teoretiske beregninger, blev jeg nysgerrig efter, om jeg kunne vise, at det rent faktisk forholder sig sådan i virkeligheden ved hjælp af borgernes data lagret i de unikke danske patientregistre," siger Esben Agerbo.
Store registerdata og kirkebøger afslører skjulte spor af sygdom
Det nye registerstudie omfatter 3.048.583 personer af dansk oprindelse født mellem 1955 og 2006. De er fulgt i perioden 1970 til 2021, hvilket svarer til i alt 80 millioner personår.
Data stammer fra CPR-registret, det Psykiatriske Centrale Forskningsregister, Landspatientregistret og en beta-version af Multigenerationsregisteret. Sidstnævnte kombinerer oplysninger om familierelationer fra CPR med gamle kirkebøger og kan derfor kortlægge slægtskaber helt tilbage til 1920.
For at omdanne de enorme datamængder til et “atlas” over psykiske sygdomme brugte forskerne to matematiske modeller – kaldet multistate-modeller. De kan sammenlignes med et levende familiekort, hvor hvert medlem skifter status over tid – fra rask til syg eller omvendt. På den måde kan man følge, hvordan sygdomme opstår og bevæger sig gennem familien.
Livstidsrisikoen er lav for de fleste
Den ene multistate-model fungerer som en slags dynamisk befolkningsoversigt, der følger alle individer, til de eventuelt udvikler en eller flere psykiske sygdomme, der alle er linket til forskellige grader af genetisk arvelighed.
Den anden model beregner risikoen ved at se på personer uden familiehistorik og viser dermed, hvordan sygdomme opstår hos personer uden genetiske forvarsler. Ved at sammenholde de to modeller kunne forskerne adskille den arvelige risiko fra den generelle befolkningsrisiko for at udvikle en specifik psykisk sygdom.
Det gør det muligt at beregne risikoen for, at fx en bror til en psykisk syg person udvikler selvsamme sygdom inden han fylder fx 30 år såvel som gennem et helt liv. I atlasset kan man således få oplyst livstidsrisikoen for skizofreni, der er angivet til 1,28 procent ligesom man kan finde ud af, at 89,3 procent af tilfældene hverken har forældre eller søskende med sygdommen.
Tilsvarende kan man slå op, at depression har en livstidsrisiko på 7,8 procent, mens risikoen for at udvikle sygdommen er 14,9 procent for de borgere, der har en forælder med tilbagevendende perioder med svær depression. Endelig angiver atlasset livstidsrisikoen for bipolar lidelse til at være 1,21 procent, mens 86,4 procent af sygdomstilfældene ikke har nogen familiehistorik.
For første gang kan du se din risiko
Forskerne kalder selv undersøgelsen 'banebrydende', fordi den for første gang nogensinde beskriver den absolutte risiko – altså hvor mange ud af 100 personer med en syg forælder, der faktisk selv får sygdommen. Det er mere retvisende end den relative risiko (et statistisk mål for, hvor meget risikoen er forhøjet), som hidtil har været den eneste rettesnor, og som ikke siger noget om hvor stor risikoen er for en gennemsnitlig dansker i baggrundsbefolkningen.
“Den absolutte risiko er lettere at forstå for både patienter og behandlere,” påpeger Esben Agerbo, der henviser til litteraturen om forskningskommunikation.
Så hvor de relative risici ofte ender med at vildlede den brede befolkning, læger, psykologer og behandlere ved at give indtryk af, at det at have en mor med skizofreni giver en faktor 10 gange højere risiko for at udvikle sygdommen i forhold til gennemsnitsdanskeren, så håber forskerne på, at de nye absolutte tal kommer til at tegne et mere sandfærdigt billede af situationen.
Atlasset viser nemlig helt tydeligt, at vi alle har en risiko for at blive ramt af psykisk sygdom og at det at have en sygdomshistorik i familien kun øger ens egen risiko ganske lidt - den absolutte risiko er fortsat meget lav, selv om den er let forhøjet i forhold til gennemsnittet.
“Vi skal passe på med at forklare andre folks sygdomme med, at det nok kommer fra forældrene eller kun rammer specifikke familier, som vi ikke har noget at gøre med. Sygdommene holder sig netop ikke kun til familier med kendt historik,” siger Esben Agerbo.
Og når man får et nyt syn på sygdommene, så kalder det også på et andet blik på forebyggelse. Her ser han et behov for at forfølge en dobbeltstrategi, som både rummer individuelle tiltag i form af personlig medicin og terapiforløb samt mere befolkningsrettede indsatser med fokus på fx stressreduktion, alkoholforebyggelse og mental sundhedsfremme.
“Forebyggelse skal ikke kun målrettes de familier, vi ved er ramt. Den skal kunne støtte nye tilfælde overalt i befolkningen,” siger han. “Sygdomsgenetikken er så kompleks, at vi aldrig kan forudsige præcist, hvem der rammes – og derfor skal indsatsen være bred – fra bedre mental sundhed i skoler og på arbejdspladser til hurtig hjælp, når sygdom opstår,” siger han.
