Skjuler dit blod tegn på kræftens tilbagevenden? En ny metode opsporer de genetiske spor, som døende tumorceller efterlader – og afslører, hvem der reelt har risiko for tilbagefald. Ved at gå uden om vævsbiopsier og fokusere på, hvad der flyder i blodbanen, håber forskerne at kunne træffe smartere behandlingsbeslutninger og reducere unødvendig kemoterapi. De første resultater tyder på, at det fungerer overraskende godt.
I dag får mange kræftpatienter en standardbehandling, der hviler på antagelser: operation for at fjerne så meget tumorvæv som muligt, efterfulgt af kemoterapi for at dræbe eventuelle resterende kræftceller og mindske risikoen for, at kræften vender tilbage.
Men kemoterapi kan være opslidende, med vanskelige bivirkninger, der spænder fra appetitløshed til et svækket immunsystem. Nogle patienter med visse kræfttyper og lav risiko for tilbagefald har måske ikke meget at vinde ved kemoterapi, forklarer Claus Lindbjerg Andersen, molekylærbiolog og kræftforsker ved Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital og leder af Nationalt Center for Cirkulerende Tumor-DNA-Vejledt Kræftbehandling.
"Vi overbehandler mange mennesker med denne opfølgende kemoterapi," siger Claus Lindbjerg Andersen og tilføjer, at det anslås, at 60–70 procent af personer med tyktarmskræft kun har ringe gavn af behandlingen.
En ny teknik kan hjælpe læger med at identificere, hvem der virkelig har brug for kemoterapi – og hvem der måske kan undvære – baseret på en blodprøve, der forudsiger risikoen for, at kræften vender tilbage.
Denne næste generation af blodprøver kan hjælpe med at "nedtrappe kræftbehandlingen, når den ikke er nødvendig", siger medforfatter Francisco Gimeno Valiente, postdoktor i biologi ved University College London Cancer Institute.
Hvad blodet afslører efter operationen
Tumorer dannes, når mutationer i DNA’et forstyrrer balancen mellem celledød og cellevækst. Ændringer i cellevæksten fører til en ukontrolleret spredning af kræftceller – og nogle tumorer bliver også nekrotiske, når celler dør massivt før tid.
Når en celle dør, springer cellevæggen som en boble og udtømmer sit indhold. Det defekte DNA fra de døde kræftceller finder vej til blodbanen som cirkulerende tumor-DNA. Tidligere forskning tyder på, at jo mere af dette DNA der ender i blodet efter en operation for at fjerne en tumor, desto større er risikoen for, at kræften vender tilbage.
Der findes i øjeblikket omkring 30 tests på markedet i Europa, som måler cirkulerende tumor-DNA i blodet efter operation – men ingen af dem er blevet godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur til at vejlede kræftbehandling, fortæller Claus Lindbjerg Andersen.
”Der er evidens for, at testene er præcise, men der er ikke nogen god anvendelse af den viden, de giver,” forklarer han. ”Nogle onkologer i USA bruger dog allerede disse tests til at træffe behandlingsbeslutninger.”
Disse eksisterende tests er afhængige af vævsbiopsier fra tumoren for at afgøre, hvilke mutationer der skal spores i blodet – men vævsbiopsier er ofte meget små, måske kun et par millimeter i diameter.
”Når du sender en vævsbiopsi til patologen, undersøger de kun ét specifikt område af tumoren,” forklarer Francisco Gimeno Valiente. Dermed risikerer man at overse kompleksiteten i en enkelt tumor, som kan rumme områder med forskellige mutationer. Derfor er det ikke overraskende, at de nuværende tests har begrænset nøjagtighed – en af dem, der findes på markedet i dag, forudsiger kun omkring 55 procent af tilbagefald, siger han.
Spring tumoren over for at få bedre data
Francisco Gimeno Valiente og hans team formodede, at de kunne slå disse odds – ved at ignorere selve tumoren og koncentrere sig om blodet.
Forskerne fulgte 320 personer, der blev behandlet for tyktarmskræft på et hospital i Valencia i Spanien mellem 2015 og 2019. I stedet for at basere sig på en vævsbiopsi for at identificere, hvilke mutationer i cirkulerende tumor-DNA der skulle spores, tog de blodprøver før operationen – mens hele tumoren stadig var til stede og lækkede sit defekte DNA ud i blodbanen. Målet var at fange alle mutationer i tumoren og ikke kun dem, der tilfældigvis var til stede i en 4 millimeter stor vævsprøve.
”Man kan opdage mange typer ændringer på én gang,” tilføjer Francisco Gimeno Valiente.
Men at bruge blodprøverne før operationen til at identificere målmutationer har sine egne forhindringer. Fordelen ved en vævsbiopsi er, at forskerne med sikkerhed ved, at det DNA, de finder i tumoren, stammer fra kræften. Hvis man derimod bruger en flydende biopsi, skal man først kunne skelne mellem tumor-DNA og alt det normale DNA, der også cirkulerer i blodet.
Et fælles menneskeligt referencegenom rækker ikke.
”Der er for stor individuel variation,” forklarer Francisco Gimeno Valiente. Derfor sekventerede forskerne DNA fra hver deltagers hvide blodlegemer for at skabe en personlig baseline – et billede af deres normale DNA, som ikke er påvirket af kræft.
Ved at sammenligne det cirkulerende DNA i blodet med hver patients normale DNA lavede forskerne en liste over de mutationer, der var til stede i tumoren før operationen, og rangerede dem efter udbredelse. Med den nye metode besluttede Gimeno Valiente og hans team at fokusere på de 16 mutationer med den højeste variantallelfrekvens – forkortet TAV16 – som mål for sporing efter operationen.
De fandt ud af, at TAV16 forudsagde tilbagefald af kræft i den spanske kohorte med bemærkelsesværdig præcision: Den markerede korrekt 95 procent af dem, der i sidste ende fik tilbagefald. Og af dem, som TAV16 klassificerede som højrisikopatienter, oplevede hele 87 procent faktisk tilbagefald.
”TAV16 er langt mere følsom end tidligere tests,” bemærker Francisco Gimeno Valiente.
Validering af testen og udvidelse af dens anvendelsesområde
For at validere testens nøjagtighed var forskerne nødt til at afprøve den på en anden kohorte.
"Det var meget kompliceret at finde en anden kohorte med den samme meget, meget specifikke profil," siger Francisco Gimeno Valiente. Til sidst kontaktede forskerne Claus Lindbjerg Andersen.
Heldigvis havde han indsamlet blod- og tumorprøver fra 15 personer, der var blevet behandlet for tilbagevendende tyktarmskræft i Danmark mellem 2015 og 2022 som led i en anden undersøgelse. TAV16 klarede sig endnu bedre i denne kohorte og identificerede korrekt samtlige patienter, der oplevede tilbagefald.
For patienter som dem i den spanske kohorte kan så høj nøjagtighed betyde, at de kan undgå kemoterapi – og måneders bivirkninger – uden at det øger deres risiko.
Der skal dog gennemføres kliniske forsøg, før TAV16 kan finde vej til onkologiske klinikker i EU. Men forskerne håber, at testen en dag vil kunne vejlede behandlingsbeslutninger – og ikke kun for tyktarmskræft.
Francisco Gimeno Valiente fortæller, at han og hans kolleger har taget patent på TAV16 og nu arbejder på at validere metoden til brug ved lunge-, nyre- og bugspytkirtelkræft. De leder efter flere patientkohorter rundt om i verden, hvor der er taget flydende biopsier både før og efter operationen.
De første resultater ser lovende ud, siger Francisco Gimeno Valiente. Deres endnu upublicerede data tyder på, at TAV16 forudsiger tilbagefald ved bugspytkirtelkræft omtrent lige så præcist som ved tyktarmskræft.
"Dens følsomhed er ret høj. Vi mener, det kan ændre måden, man vurderer risikoen for tilbagefald – ikke kun ved tyktarmskræft, men i hele onkologien."
