Semaglutide and tirzepatide har revolutioniseret behandling af personer med svær overvægt ved at reducere hvor meget de spiser. Den næste generation bliver nødt til at målrette helt andre mekanismer i kroppen og kan lede til sundere og større vægttab for flere mennesker. Forskere peger nu på et interessant lægemiddelmål, som kan muligvis klare sådanne krav ved at forøge menneskers evne til at forbrænde kalorier.
Inden for de seneste år har der været stor fremgang i medicinsk behandling af mennesker med overvægt og associerede sygdomme som for eksempel type 2-diabetes, hjertekarsygdomme og nyresygdomme.
Semaglutide satte dette medicinske eventyr i gang, og tirzepatide har fulgt lige i hælene. Begge lægemidler har vist den store potentiale i at målrette GLP-1-receptorerne (GLP-1R) i kroppen, og tirzepatide også aktiverer GIP-receptor (GIPR). GLP-1R og GIPR er en del af en klasse af receptorer (G protein–coupled receptors (GPCR)), som er kendt for at være udmærkede lægemiddelmål.
En anden GPCR, kaldet neurokinin receptor 2 (NK2R), er nu blevet identificeret til at have potentialet til at give det næste store spring i behandlingen af mennesker med metaboliske sygdomme.
I hvert fald viser et nyt studie, at lægemidler målrettet denne receptor kan lede til sundere vægttab på en måde, som de nuværende lægemidler til behandling af svær overvægt ikke kan. Lægemidler målrettet NK2-receptoren kan måske også lede til store vægttab hos personer, der ikke opnår et helt tilfredsstillende vægttab med de eksisterende behandlinger på markedet.
”Vores forskning omhandler udvikling af behandlinger til at hjælpe personer som lever med både svær overvægt og type 2-diabetes – ca. 380 til 400 millioner på globalt plan. Vi ved, at de nuværende behandlinger til personer med overvægt desværre har signifikant mindre effekt i at reducere kropsvægt hos personer, som samtidig har type 2-diabetes end dem som ikke har type 2-diabetes.,” forklarer en af forskerne bag studiet, lektor Zachary Gerhart-Hines fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Nature.
Tænder vores indre ild
Der kan være flere veje til et vægttab. Semaglutide og tirzepatide nedsætter appetitten. Den begrænsning af fødeindtagelse, som disse lægemidler opnår, er også forbundet med kvalme og bidrager til for tidligt behandlingsstop.
En anden mulighed vil være at øge kroppens evne til at forbrænde kalorier, men indtil videre har ingen fundet en god måde at øge forbrændingen på. Zachary Gerhart-Hines gruppe fokuserer netop på denne mulighed.
”Vi ledte specifikt efter GPCR'er, der kunne øge energiforbruget. For at øge det translationelle potentiale af vores arbejde undersøgte vi yderligere, om humane genetiske mutationer i disse receptorer var forbundet med metabolisk dysfunktion (såsom insulinresistens og fedme). På trods af at NK2R har været kendt i mere end 30 år, var vi heldige, at det tidligere var blevet overset på grund af negative virkninger af andre nært beslægtede receptorfamiliemedlemmer,” forklarer Zachary Gerhart-Hines.
To tidligere forsøg
Forskerne udviklede meget specifikke molekyler, der kun aktiverer NK2R og ikke de andre neurokinin-receptorer. Med udgangspunkt i den naturlige ligand, der normalt binder til NK2R og kun virker i et par minutter, udviklede de molekyler, der blev mere og mere specifikke og havde langvarig effektivitet.
Zachary Gerhart-Hines har mistanke om, at det molekyle, som forskerne udviklede og fortsætter med at studere (neurokinin A (4-10)-S5K/F6Y/L9mL/M10Mox (EB1002)) har potentiale til at blive administreret én gang om ugen – ligesom semaglutid.
De fandt ud af, at specifik NK2R-aktivering var i stand til sikkert at øge energiforbruget hos overvægtige gnavere. Det er vigtigt, at mekanismen ikke gik gennem den adrenerge (også kendt som kamp eller flugt) vej eller afkobling af mitokondrier, to af de store tidligere forsøg på at udnytte energiforbruget, som har vist sig at være usikre for mennesker.
Mere end øget forbrænding
Den mest ideelle fedmeterapi ville sandsynligvis være en, der både reducerer fødeindtagelse og øger energiforbruget. Nuværende forsøg på at opnå dette involverer at kombinere flere molekyler, der aktiverer forskellige receptorer.
Men mens de karakteriserede, hvordan NK2R påvirker energiforbruget, gjorde forskerne endnu en overraskende opdagelse. Aktivering af NK2R øgede ikke kun energiforbruget, men reducerede også appetitten. Endnu mere bemærkelsesværdigt var den nedsatte appetit ikke ledsaget af kvalme, som det observeres med de GLP-1-baserede lægemidler, såsom semaglutid og tirzepatid.
Musene i forsøgene tabte sig også og fik en markant forbedret metabolisk profil med bedre insulinrespons, lavere blodsukker, lavere niveauer af triglycerider i blodet og lavere kolesterol.
”Vi er meget begejstrede for resultaterne, da vægttabet opnås ved at kombinere appetitreduktion uden kvalme eller opkastning og stigninger i energiforbruget uden negative effekter på det kardiovaskulære system. Dette har potentiale til at resultere i vægttab af bedre kvalitet og god patientcompliance,” siger en anden af forskerne bag studiet, postdoc Frederike Sass, Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research.
Fastholder muskelmasse
I næste del af studiet lavede forskerne et lignende forsøg i svære overvægtige og diabetiske primater, og her kom de frem til de samme metaboliske forbedringer, enten på linje med eller bedre sammenlignet med de tilsvarende resultater fra de første liraglutide primatforsøg.
Dette var særligt tydeligt NK2R-behandlede primater, som var alvorlig diabetisk og ville ikke have reageret så godt på en GLP-1-receptoragonist. Allerede før et betydeligt vægttab korrigerede NK2R-agonisme deres insulinresistens til niveauerne hos de ikke-diabetiske dyr.
Forskerne opdagede også én til god egenskab af NK2R agonisme.
”Der har været meget snak om, at behandling med en GLP-1-receptoragonist ikke bare leder til et tab af fedtmasse, men også muskelmasse. Dette er især uhensigtsmæssigt hvis folk går af behandlingen og tager på igen, fordi så tager de på i fedt og potentielt får derved en større andel fedt på kroppen end før behandlingen. Det vil være en klar fordel at bevare muskelmassen, og det ser ud til, at vores molekyle kun leder til tab af fedtmasse, mens muskelmassen bevares,” siger Zachary Gerhart-Hines.
Det eneste af sin slags
Zachary Gerhart-Hines fortæller, at de interessante resultater har ledt til, at forskerne nu har bevæget sig i retning af kliniske forsøg med mennesker.
Her kan forskerne på grund af patentregler og ophavsrettigheder ikke fortælle så meget endnu, men Zachary Gerhart-Hines forventer, at der vil være noget at fortælle i de næste år.
Der er stort set hundredvis af molekyler under udvikling som fedmeterapi, men forskerne mener, at de unikke egenskaber ved EB1002 får det til at skille sig ud.
”NK2-receptoragonister ville repræsentere en helt ny klasse af lægemidler. Hvis det lykkes at bringe dem på markedet, vil disse molekyler kunne hjælpe personer, der lever med overvægt og diabetes, med at opnå vedvarende vægttab og forebygge kardiometaboliske sygdomme. Om effekten af NK2-receptorlægemidler kan stå alene eller vil have endnu større effekt i kombination med de nuværende vægttabsbehandlinger, er endnu ikke undersøgt,” siger Zachary Gerhart-Hines.
