EN / DA
Foto: Shutterstock.com
Krop og sind

Antistoffer mod parkinson undervejs

Muhammed Ali kæmpede med Parkinsons sygdom, da han døde tidligere i år. Andre berømte mennesker med Parkinsons sygdom omfatter skuespillere Michael J. Fox og Robin Williams. Williams døde af en særlig form af sygdommen, Lewy Body Demens, i hvilken alfa-synuclein akkumuleres i hjernen

Det starter oftest med en let rysten på hånden. Måske glemmer du ord. Sover dårligere med meget livagtige drømme. Symptomerne på Parkinsons sygdom starter i det små, men sygdommen er invaliderende. Livskvaliteten svinder hastigt ind i løbet af de 7-14 år, der typisk går fra diagnose til død. Årsagen til sygdommen skyldes formentlig både gener og miljø, og der er ingen kur for den. Det håber danske forskere at ændre.

”Sygdommen skyldes en ubalance i hjernen på grund af det lille og ustabile protein alfa-synuclein. Proteinerne er normalt opløselige inde i cellerne, men kan også fejlfolde og samle sig i lidt større klynger - kaldet oligomerer - samt i store sammenklumpede aggregater – såkaldte fibriller. Hos patienter med Parkinson ophobes disse klynger og aggregater i en kritisk grad, og det er den ophobning, som vi håber at kunne forhindre ved at behandle patienter med antistoffer, ” forklarer en af hovedkræfterne bag den nye forskning, Daniel E. Otzen, professor på Institut for Molekylærbiologi og Genetik på Aarhus Universitet.

Fra kaos til orden

Resultaterne fra testen af seks forskellige antistoffer er lovende, fordi de alle kobler sig specifikt til den ende af alfa-synuclein der er tilgængeligt i alle proteinets forskellige tilstande. Derfor håber forskerne via antistofferne at kunne lære at manipulere proteinet imellem de forskellige tilstande. Den viden kan man nemlig potentielt bruge, til at forhindre de uønskede aggregeringer.

”Alle kan potentielt blive ramt af Parkinson, da sygdommen skyldes et naturligt forekommende protein der af forskellige grunde begynder at danne flere og flere oligomerer bestående af 30 alfa-synuclein-molekyler. De klynger kan koble sig til og ødelægge cellernes membraner. Med antistofferne forskubbes den balance, så klyngerne i mindre grad kobler sig til, og ødelægger hjernecellerne. ”

De hjerneceller, der angribes af ubalancen, befinder sig f.eks. i en region af midthjernen - substantia nigra, hvilket resulterer i, at der ikke længere produceres nok af signalstoffet dopamin. Og da dopamin fungerer som kemisk budbringer fra en nervecelle til næste, og har en regulerende funktion mange steder i kroppen, fører den langsomme nedbrydning af hjernecellerne til en tilsvarende nedbrydning af kroppens funktioner.

”Foreløbig har vi kun kunnet påvirke aggregeringsprocessen i laboratoriet, men hvis vi kan lære at kontrollere, og måske endda forhindre aggregeringen, er der gode chancer for, at antistofferne også vil kunne fungere i hjernen og dermed bruges immunterapeutisk, specielt hvis vi kan lære at målrette dem specifikt til hjernecellerne. ”

Bakterier og grøn te

I dag består behandlingen af Parkinson primært i symptombehandling via medicin der kan forsinke nedbrydningen af hjernecellerne. For nogle patienter er det også muligt at indoperere mikroelektroder der kan stimulere hjernecellerne i et specifikt område.

”Specielt de såkaldte flavenoider har vist sig som en anden kandidat til behandling af Parkinson. Vi har for nylig vist, at flavenoidet Epigallocatechin, som man blandt andet kender fra grøn te, netop kan være med til at forhindre dannelsen af alfa-synuclein-fibriller, og fjerne oligomererne. Så både antistoffer samt flavenoider giver håb om en bedre fremtidig behandling af Parkinson og andre hjernesygdomme. ”

Undersøgelsen tyder på, at netop te og kaffe kan være med til at nedsætte risikoen for Parkinson, mens f.eks. pesticider og hovedskader er under mistanke for at øge risikoen. Helt ny forskning tyder på, at Parkinson faktisk kan skyldes bakterier i vores tarmsystem. Her blev rotter udsat for E. colibakterier der producerede såkaldte amyloid-proteinaggregater. Man så her en stærkt øget produktion af alfa-synuclein-fibriller i hjernen hos rotterne.

”Det kan i første omgang måske virke forbløffende, men vi ser flere og flere steder i forskningen netop forbindelsen mellem tarmsystem og hjerne. Vi er selv i gang med et stort EU-koordineret projekt med fokus på netop forbindelsen mellem bakterierne i vores tarmsystem og sygdomme i vores hjerne. Et sådant link vil åbne op for helt nye muligheder for såvel behandling og forebyggelse af disse sygdomme. ”

Artiklen ”Antibodies against the C-terminus of α-synuclein modulate its fibrillation” er udkommet i tidsskriftet Biophyscial Chemistry.

Daniel E. Otzen modtog i 2014 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet “Field Flow Fractionation equipment to investigate cytotoxic protein oligomers in neurodegenerative diseases”

Daniel E. Otzen
Professor
Our research activities fall within 3 main areas: membrane protein folding, protein-detergent interactions and protein fibrillation. In all cases, we study the different steps by which proteins change their structure under different circumstances, whether it be the process of inserting into a membrane or detergent micelle or the assembly into long β-sheet rich protein fibrils or amyloid.