En stor genetisk undersøgelse tyder på, at Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom hænger sammen med kroppens stofskifte på vidt forskellige måder. Det kan være med til at forklare, hvorfor metaboliske behandlinger – herunder GLP-1-baserede lægemidler – ikke nødvendigvis virker ens på tværs af neurodegenerative sygdomme.
Alzheimers og Parkinsons bliver ofte samlet under betegnelsen neurodegenerative sygdomme. Men bag den fælles overskrift kan de følge markant forskellige biologiske og metaboliske forløb.
I en ny undersøgelse analyserede forskerne genetiske sammenhænge mellem 249 cirkulerende metabolitter, proglucagon og risikoen for Alzheimers og Parkinsons sygdom. Resultatet var opsigtsvækkende: Alzheimers fulgte metaboliske mønstre, der lignede fedme, type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdom og slagtilfælde, mens Parkinsons ofte pegede i den modsatte retning.
”Det var ret opsigtsvækkende,” siger Sara E. Stinson fra Center for Præcisionspsykiatri ved Oslo Universitetshospital og Institut for Klinisk Medicin, Universitetet i Oslo. ”Man har to neurodegenerative sygdomme, men Alzheimers lignede metabolisk set langt mere en kardiometabolisk sygdom, mens Parkinsons viste det modsatte mønster.”
Undersøgelsen peger på lipider, glutamin og proglucagon-relaterede signalveje som sygdomsspecifikke metaboliske spor. Selvom Alzheimers og Parkinsons undertiden gav lignende mønstre i blodets metabolitter, pegede de underliggende genetiske signaler i vidt forskellige retninger.
”Hvis man kun ser på de målte metabolitter, kan nogle af mønstrene ligne hinanden,” forklarer Sara E. Stinson. ”Men på det genetiske niveau skiller sygdommene sig tydeligt fra hinanden.”
Forskellen er vigtig, fordi GLP-1-baserede lægemidler i stigende grad bliver undersøgt i forbindelse med neurodegenerative sygdomme. Nogle studier blandt personer med type 2-diabetes har peget på mindre kognitivt forfald og lavere risiko for demens blandt brugere af GLP-1-lægemidler, mens forsøg, der har undersøgt, om behandlingerne kan bremse sygdomsudviklingen ved etableret Alzheimers, har vist negative eller langt mere blandede resultater.
”Den kontrast syntes vi var virkelig interessant,” siger Sara E. Stinson. ”Det rejser muligheden for, at metabolisk dysfunktion kan bidrage til demensrisiko længe før neurodegenerationen er etableret.”
Metaboliske behandlinger skal derfor muligvis målrettes langt mere præcist til de enkelte neurodegenerative sygdomme.
”Jeg ville ikke forvente, at den samme metaboliske strategi virker lige godt på alle neurodegenerative sygdomme,” siger Sara E. Stinson. ”Det afhænger af sygdommen, hvilke signalveje der er involveret, og sandsynligvis også af, hvornår i sygdomsforløbet man griber ind.”
Stofskiftet kan præge demensrisikoen årtier før de første symptomer
Sammenhængen mellem stofskiftet og hjernesygdomme har fået stadig større opmærksomhed de senere år. Store epidemiologiske studier har gentagne gange koblet fedme, type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme til øget risiko for kognitivt forfald og demens. En nyere Lancet-kommission pegede endda på diabetes som en af de potentielt modificerbare risikofaktorer for senere demens.
Alder og arvelig genetisk risiko kan ikke ændres. Metabolisk sundhed kan – i hvert fald delvist. Derfor er forbindelsen særlig interessant, hvis forskere ikke kun vil forstå, hvem der er i risiko, men også hvornår forebyggelse stadig kan gøre en forskel.
”Der er helt klart en sammenhæng mellem metabolisk sundhed tidligt i livet og senere risiko for demens,” siger Sara E. Stinson. ”Men genetisk har billedet været langt mindre klart.”
Spørgsmål om, hvordan biologiske processer tidligt i livet former sygdom mange årtier senere, har optaget hende siden begyndelsen af forskerkarrieren.
”Da jeg begyndte at forske, var jeg meget optaget af livsforløbets dynamik,” siger Sara E. Stinson. ”Hvordan ting, der sker meget tidligt i livet, kan påvirke helbredet langt senere.”
Traditionelle risikofaktorer som body mass index (BMI) eller en diabetesdiagnose er biologisk set forholdsvis grove mål, forklarer hun.
”To personer kan have det samme BMI, men vidt forskellige metaboliske profiler,” siger Sara E. Stinson. ”Metabolitter giver et langt mere detaljeret indblik i, hvad der faktisk foregår biologisk.”
Blodets små molekyler afslører biologiske mønstre, BMI overseer
Det blev udgangspunktet for den nye undersøgelse. I stedet for at fokusere på en håndfuld kliniske risikofaktorer ville forskerne undersøge hundredvis af cirkulerende metabolitter – små molekyler i blodet, som giver et biokemisk øjebliksbillede af, hvordan kroppen håndterer fedt, sukker, aminosyrer og energi.
”Vi var interesserede i, om der fandtes fælles metaboliske mønstre mellem kardiometaboliske sygdomme og neurodegeneration,” siger Sara E. Stinson. ”Man havde tidligere undersøgt enkelte metabolitter, men ingen havde for alvor sammenlignet den bredere metabolisk-genetiske arkitektur på tværs af disse sygdomme.”
Forskerne ville samtidig udfordre en sejlivet forestilling: at Alzheimers først og fremmest er en sygdom, der udspiller sig inde i hjernen. Historisk har størstedelen af Alzheimers-forskningen været centreret om amyloid-plak, fosforyleret tau og andre processer i selve nervesystemet.
”Historisk set har Alzheimers-forskningen været meget fokuseret på, hvad der sker inde i nervesystemet,” siger Sara E. Stinson. ”Men vi ville udfordre idéen om, at Alzheimers kun skal forstås som en hjernesygdom.”
Forskerne ledte efter de første sygdomssignaler uden for hjernen
Forskerne mistænkte, at metaboliske processer i hele kroppen kan påvirke sygdomsrisikoen længe før de klassiske neurodegenerative forandringer bliver synlige i hjernen.
”Vi var interesserede i, om der kunne findes metaboliske drivkræfter, som opstår før den klassiske hjernepatologi bliver tydelig,” siger Sara E. Stinson. ”Derfor valgte vi at anlægge et mere helkropsorienteret perspektiv.”
Det perspektiv er blevet stadig mere aktuelt, efter at GLP-1-receptoragonister er begyndt at blive undersøgt for deres mulige effekt på neurodegenerative sygdomme. Nogle studier blandt personer med diabetes har antydet mindre kognitivt forfald eller lavere risiko for demens blandt GLP-1-brugere, mens forsøg med patienter med etableret Alzheimers har vist mere blandede resultater.
Undersøgelsen blev en af de største genetiske analyser til dato af sammenhængen mellem stofskifte og neurodegenerative sygdomme. I centrum stod et enkelt spørgsmål: deler Alzheimers og Parkinsons den samme metabolisk-genetiske arkitektur – eller følger de hver deres biologiske spor?
”Vi ville forstå, om de metaboliske mønstre bag sygdommene reelt var fælles, eller om de pegede på forskellig biologi,” forklarer Sara E. Stinson. ”Det betød, at vi måtte se bag selve blodmålingerne og ind i genetikken bag dem.”
Genetiske data fra mere end 300.000 mennesker gav forskerne et nyt overblik
For at undersøge, hvordan stofskiftet og neurodegenerative sygdomme hænger sammen genetisk, kombinerede forskerne flere store genomiske og molekylære datasæt i én samlet analyse.
Grundlaget var en stor genomomfattende associeringsundersøgelse af blodmetabolitter baseret på data fra UK Biobank og Estonian Biobank. Tilsammen omfattede datasættene genetisk og metabolisk information fra mere end 300.000 mennesker.
”Vi havde allerede identificeret genetiske varianter, der er knyttet til hundredvis af metabolitter i blodet,” siger Sara E. Stinson. ”Det blev udgangspunktet for at undersøge, hvordan de samme genetiske mønstre hænger sammen med Alzheimers og Parkinsons.”
Forskerne analyserede 249 cirkulerende metabolitter, herunder lipider, lipoproteiner, fedtsyrer og aminosyrer. De inkluderede også proglucagon – det forstadiehormon, som blandt andet giver ophav til glukagon og GLP-1.
”Den del var særlig interessant, fordi GLP-1-signalering ligger lige i krydsfeltet mellem glukosemetabolisme, lipidmetabolisme og neuroinflammation,” forklarer Sara E. Stinson.
Forskerne gik et lag dybere end selve blodprøverne
Forskerne sammenlignede derefter metabolitgenetikken med store genetiske datasæt for Alzheimers, Parkinsons, type 2-diabetes, koronararteriesygdom, slagtilfælde og BMI.
”Vi var langt mere interesserede i den overordnede arkitektur end i én enkelt markør,” siger Sara E. Stinson. ”Spørgsmålet var, om sygdommene deler koordinerede metabolisk-genetiske mønstre.”
Analyserne blev bygget op trin for trin. Først undersøgte forskerne, om sygdommene delte brede genetiske mønstre. Derefter undersøgte de, hvilke metabolitter der delte størst genetisk overlap med sygdommene. Til sidst undersøgte de, om specifikke metabolitter kunne være med til at drive sygdomsrisikoen.
Først beregnede de genetiske korrelationer – statistiske mål for, om genetiske varianter, der påvirker ét træk, også har tendens til at påvirke et andet.
”Man kan næsten tænke på det som genetiske fingeraftryk,” siger Sara E. Stinson. ”Hvis to sygdomme er drevet af beslægtet biologi, ser man ofte ligheder i deres korrelationsmønstre.”
Derefter estimerede forskerne den polygene overlapning – altså i hvor høj grad sygdommene deler genetiske varianter, selv når effekterne peger i modsatte retninger.
Alzheimers og Parkinsons kunne undertiden se metabolisk ens ud hos patienter, selv når deres underliggende genetiske relationer pegede i vidt forskellige retninger.
”Når man måler metabolitter hos mennesker, der allerede har neurodegeneration, ser man muligvis delvist konsekvenserne af selve sygdommen,” siger Sara E. Stinson. ”Genetikken giver os mulighed for at gå et lag dybere og spørge, hvad der kan bidrage til sygdomsrisikoen før det stadie.”
Forskerne testede, om bestemte metabolitter kan være med til at drive sygdommen
For at bevæge sig fra fælles mønstre til noget, der kunne ligne egentlige årsagssammenhænge, udførte forskerne til sidst en såkaldt mendelsk randomiseringsanalyse. Metoden bruger naturligt forekommende genetiske variationer som et slags naturligt eksperiment til at undersøge, om en metabolit aktivt kan bidrage til sygdomsrisiko – og ikke blot optræde samtidig med sygdommen.
”Det beviser ikke kausalitet i absolut forstand,” siger Sara E. Stinson. ”Men det giver en stærkere indikation af retningen.”
Ved hjælp af analyserne identificerede forskerne flere metabolitter, som viste tegn på potentielle årsagssammenhænge med Alzheimers. Det gjaldt blandt andet HDL-relaterede lipidmålinger og aminosyren glutamin.
Forskerne undersøgte også, om metabolitter og sygdomsrisiko delte fælles genetiske hotspots. Et særligt vigtigt område var genet APOE – det stærkeste kendte genetiske risikoområde for Alzheimers.
”Vi fandt, at proglucagon-relaterede signaler overlappede med APOE-associerede regioner,” forklarer Sara E. Stinson. ”Det var spændende, fordi det potentielt forbinder inkretinsignalering, lipidbiologi og Alzheimers-risiko inden for den samme overordnede biologiske ramme.”
Til sidst undersøgte forskerne, hvor i kroppen de fælles gener var mest aktive, ved at analysere, hvilke væv der viste den stærkeste genaktivitet – både i hjernen og resten af kroppen.
For Alzheimers var de fælles metaboliske gener aktive ikke kun i hjernen, men også i leveren, bugspytkirtlen og hjertet. Parkinsons viste et langt snævrere mønster, som var stærkere knyttet til hjerneområder, cellulær energimetabolisme og skeletmuskulatur.
”Det helkropsmønster var langt mere udtalt ved Alzheimers,” siger Sara E. Stinson. ”Parkinsons så ud til at være mere koblet til neuronal og motorisk biologi.”
Ens blodsignaler dækkede over vidt forskellig sygdomsbiologi
Da forskerne begyndte at følge de genetiske signaler, begyndte den tilsyneladende lighed mellem Alzheimers og Parkinsons at falde fra hinanden.
”Noget af det mest overraskende var, hvor konsekvent forskellene dukkede op på tværs af analyserne,” siger Sara E. Stinson. ”Mønstrene pegede hele tiden i samme retning, uanset hvilken metode vi brugte.”
Ved første øjekast lignede sygdommene ellers hinanden. Når forskerne så på patienternes målte metabolitprofiler, viste Alzheimers og Parkinsons moderat ens fænotypiske mønstre. Men da de analyserede den underliggende genetiske arkitektur, ændrede billedet sig markant.
”På det fænotypiske niveau lignede nogle af mønstrene hinanden,” siger Sara E. Stinson. ”Men genetisk lå Alzheimers langt tættere på kardiometaboliske sygdomme, mens Parkinsons ofte pegede i den modsatte retning.”
Det blev et af studiets vigtigste budskaber.
”Den samme blodsignatur betyder ikke nødvendigvis det samme sygdomsforløb,” understreger hun.
Kolesterol- og fedtstoffer trak i hver sin retning
På tværs af analyserne viste Alzheimers en stærk genetisk overlapning med metaboliske træk, der også er forbundet med fedme, type 2-diabetes, koronararteriesygdom og slagtilfælde. Parkinsons viste derimod ofte de modsatte mønstre.
Jo dybere forskerne gravede i dataene, desto mindre lignede de to sygdomme dele af den samme metaboliske fortælling.
Den genetiske risiko for Alzheimers så også ud til at påvirke en bred vifte af cirkulerende metabolitter. I alt var genetisk risiko for Alzheimers knyttet til ændringer i mere end 170 metaboliske markører – især lipider og lipoproteiner.
Samtidig så forholdet ud til også at gå den anden vej: nogle metaboliske signaler kan muligvis bidrage til Alzheimers-risiko, mens den genetiske disposition for Alzheimers i sig selv kan være med til at omforme stofskiftet.
”Det var ikke bare ét isoleret lipidsignal,” siger Sara E. Stinson. ”Det lignede snarere en bred omorganisering af hele lipidmetabolismen.”
Alzheimers viste langt bredere metaboliske forstyrrelser
Parkinsons viste derimod generelt en langt svagere metabolisk-genetisk overlapning.
Flere HDL-relaterede metabolitter – som hænger sammen med kroppens transport og håndtering af kolesterol – skilte sig særligt ud i analyserne. Højere niveauer af XL-HDL-kolesterolestere og lavere niveauer af triglycerider i store HDL-partikler var genetisk forbundet med øget risiko for Alzheimers.
Signalet pegede altså ikke bare på ”fedt” i bred forstand, men mere specifikt på de systemer, der styrer kolesteroltransport og lipidhåndtering.
”Det interessante var den mekanistiske side af det,” siger Sara E. Stinson. ”Det handler om, hvordan kolesterol pakkes, transporteres og omsættes gennem lipoproteinsystemer som HDL og APOE-relaterede signalveje.”
Aminosyren glutamin trådte også frem som et muligt nøglesignal. Genetisk lavere glutaminniveauer var forbundet med øget risiko for Alzheimers, mens Parkinsons viste den modsatte tendens.
”Glutamin ligger i et virkelig interessant krydsfelt mellem hjernesignalering og systemisk metabolisme,” forklarer Sara E. Stinson. ”Det gør det til en plausibel forbindelse mellem metabolisk dysfunktion og neurodegeneration.”
Sammenlignet med Alzheimers viste Parkinsons langt færre robuste metaboliske sammenhænge og en meget svagere overlapning med kardiometaboliske sygdomme.
Alzheimers og Parkinsons pegede mod to forskellige biologiske verdener
Analyserne af signalveje gjorde forskellene endnu tydeligere.
For Alzheimers var de fælles genetiske signaler især koncentreret i signalveje knyttet til lipidmetabolisme, kolesteroltransport og omdannelse af lipoproteiner – processer, der allerede spiller en central rolle i APOE-biologi og regulering af amyloid.
Parkinsons viste derimod en berigelse af signalveje knyttet til mitokondriefunktion, vesikeltransport og cellulære stressresponser.
”Det lignede næsten to forskellige metaboliske verdener,” siger Sara E. Stinson. ”Alzheimers så ud til at være dybt forbundet med systemisk metabolisk dysfunktion, mens Parkinsons pegede langt mere mod neuronal stress og cellulær energibiologi.”
GLP-1-relaterede signaler samlede sig omkring centrale Alzheimers-gener
Forskerne fandt også fælles genetiske loci mellem proglucagon-signalering og Alzheimers, herunder APOE ε2-varianten, som er kendt for at beskytte mod Alzheimers.
”Den overlapning var særligt interessant,” siger Sara E. Stinson. ”Den forbinder potentielt inkretinsignalering, lipidmetabolisme og Alzheimers-risiko inden for den samme biologiske ramme.”
Samlet set var der dog meget få metaboliske og genetiske signaler, som Alzheimers og Parkinsons faktisk delte.
”Det var vigtigt,” siger Sara E. Stinson. ”Forskellen handlede ikke kun om retningen. Der var også overraskende lidt genetisk-metabolisk overlapning mellem sygdommene.”
Ved afslutningen af analysen var idéen om én fælles metabolisk model for neurodegeneration stort set faldet fra hinanden.
”Vores resultater tyder på, at de her sygdomme sandsynligvis skal forstås langt mere individuelt,” tilføjer Sara E. Stinson. ”Selvom de deler nogle kliniske træk, kan den underliggende biologi være fundamentalt forskellig.”
Resultaterne kan være med til at forklare de blandede GLP-1-resultater
Hvis Alzheimers og Parkinsons følger forskellige metaboliske spor, kan forebyggelse og behandling også være nødt til at gøre det.
”Der er en tendens til at antage, at hvis en metabolisk behandling virker på én neurodegenerativ sygdom, så burde den også virke på andre,” siger Sara E. Stinson. ”Men vores resultater tyder på, at det kan være langt mere sygdomsspecifikt end som så.”
Metabolismen er måske alligevel ikke én fælles indgang til neurodegenerative sygdomme. Behandlinger, der retter sig mod stofskiftet, kan derfor blive nødt til at blive langt mere præcist tilpasset de enkelte sygdomme.
Spørgsmålet er blevet særligt aktuelt i takt med den hurtige fremgang for GLP-1-baserede lægemidler. Behandlingerne blev oprindeligt udviklet mod type 2-diabetes og fedme, men undersøges nu også for mulige effekter på kognitiv aldring og neurodegenerative sygdomme.
Indtil videre har resultaterne været blandede. Nogle studier blandt personer med diabetes har antydet mindre kognitivt forfald blandt brugere af GLP-1-lægemidler, mens forsøg med patienter med etableret Alzheimers har vist langt mere beskedne effekter.
For Sara E. Stinson peger den forskel på et af de vigtigste spørgsmål i feltet: timing.
”Min forventning er, at interventioner bliver langt vanskeligere, når neurodegenerationen allerede er fremskreden,” forklarer hun. ”På det tidspunkt kan sygdomsbiologien allerede være så etableret, at den ikke let lader sig vende.”
Tidspunktet for metabolisk dysfunktion kan være afgørende for sygdomsrisikoen
Metabolisk sundhed kan derfor have størst betydning mange år før symptomerne viser sig – på et tidspunkt, hvor hjernen måske stadig er biologisk modtagelig for intervention.
”Hvis metabolisk stress og inflammation ophober sig gennem mange år, kan det potentielt påvirke hjernens aldring længe før den kliniske sygdom udvikler sig,” siger Sara E. Stinson.
En anden iøjnefaldende observation var, at forholdet mellem stofskifte og Alzheimers-risiko tilsyneladende ændrer sig gennem livet.
Højere BMI tidligt i voksenlivet er forbundet med øget risiko for Alzheimers, mens lavere BMI senere i livet ofte hænger sammen med hurtigere sygdomsudvikling.
”Vi tror, der kan ske en form for metabolisk skifte under aldringen,” foreslår Sara E. Stinson. ”Tidlig metabolisk dysfunktion kan øge risikoen, men når neurodegenerationen først er udviklet, kan sygdommen selv begynde at ændre stofskifte, spiseadfærd og kropsvægt.”
Det kan være med til at forklare, hvorfor metaboliske signaler målt sent i sygdomsforløbet nogle gange peger i andre retninger end de genetiske risikomønstre.
Stofskiftet bør derfor måske ikke kun ses som en nedstrøms konsekvens af neurodegeneration, men som en del af selve sygdomsforløbet – i hvert fald ved Alzheimers.
”Historisk set er Alzheimers primært blevet behandlet som en hjernesygdom,” siger Sara E. Stinson. ”Men vores fund tyder på, at hele kroppens stofskifte også kan spille en vigtig rolle.”
Alzheimers kan handle om langt mere end forandringer inde i hjernen
Vævsanalyserne understøttede den idé. Gener, som var fælles for Alzheimers og metaboliske træk, viste aktivitet ikke kun i hjernen, men også i lever, bugspytkirtel og hjerte.
”Det bredere vævsmønster var noget af det, der stod tydeligst frem ved Alzheimers,” siger Sara E. Stinson. ”Parkinsons så ud til at være langt mere centreret omkring neuronal og motorisk biologi.”
Sara E. Stinson understreger dog, at studiet er et udgangspunkt snarere end et klinisk svar. De fleste genetiske data stammer fra personer med europæisk baggrund, hvilket betyder, at resultaterne stadig skal undersøges i andre populationer og valideres i langsigtede patientkohorter.
Proglucagonsignalet skal også fortolkes med forsigtighed, da de nuværende proteomiske metoder ikke fuldt ud kan skelne mellem alle individuelle proglucagon-afledte hormoner.
”Genetik kan hjælpe os med at skelne mellem metaboliske ændringer, der potentielt bidrager til sygdommen, og dem, der først opstår senere som følge af sygdomsudviklingen,” forklarer Sara E. Stinson. ”Men næste store udfordring bliver at forstå, hvordan de signaler omsættes til egentlige sygdomsmekanismer og behandlingsrespons.”
Resultaterne kan på længere sigt måske forbedre både forudsigelse og forebyggelse af demens. Flere forskningsgrupper arbejder allerede på værktøjer, der forsøger at estimere risikoen for demens og tidspunktet for sygdomsdebut ved hjælp af genetik, hjerneskanninger og kognitive tests. Sara E. Stinson forestiller sig, at metaboliske markører også kan blive en del af det billede.
”Jeg kan godt forestille mig, at nogle af de her metaboliske markører kan lægges oven på de eksisterende forudsigelsesværktøjer,” siger hun. ”Det kan potentielt forbedre, hvor tidligt vi identificerer personer med forhøjet risiko.”
Langtidsstudier kan afsløre, hvornår sygdomsprocessen begynder
Forskerne er nu i gang med at forberede opfølgningsstudier baseret på norske kohortedata, hvor blodprøver blev indsamlet allerede i 1990’erne og siden koblet til årtiers opfølgning i sundhedsregistre.
Adgangen til store longitudinelle sundhedsdata er en af grundene til, at Sara E. Stinson oprindeligt flyttede fra Canada til Skandinavien for at tage sin ph.d.
”Muligheden for at kombinere genetik, metabolomik og langvarige sundhedsregistre i den her skala er virkelig unik,” siger hun.
Målet er at undersøge, om de metabolisk-genetiske signaler fra den nye undersøgelse allerede kan spores årtier før sygdommen udvikler sig – og om de kan hjælpe med at forudsige, hvordan hjernens aldring forløber.
”Det er et af de virkelig spændende næste skridt,” siger Sara E. Stinson. ”Vi får mulighed for at studere de her metaboliske mønstre meget tidligere i livet og følge mennesker over 30 til 35 år.”
Mere overordnet peger resultaterne mod en ændret forståelse af hjernens aldring: ikke kun som noget, der foregår inde i hjernen, men som en proces, der formes af hele kroppens stofskifte.
”Vi bliver alle ældre, og både kardiometaboliske og neurodegenerative sygdomme bliver mere almindelige,” siger Sara E. Stinson. ”At forstå, hvordan langsigtet metabolisk sundhed former hjernens aldring, kan blive stadig vigtigere for sund aldring generelt.”
