Forskere har identificeret de molekylære mekanismer, som får proteiner til at klumpe sammen – en proces, som er især skadelig i hjernen hos patienter med Alzheimers. Det giver os en helt ny indsigt i, hvad der ligger til grund for udviklingen af neurodegenerative sygdomme på molekylært niveau, siger en forsker.
Et kendetegn ved mange neurodegenerative sygdomme, som Alzheimers eller Parkinsons, er sammenklumpning af proteiner til at lave amyloidfibriller i hjernen.
Forskere og læger har for eksempel i mange år vidst, at proteiner kan klumpe sammen og i hjernen hos patienter med Alzheimers skabe såkaldt amyloid-plak, der forstyrrer hjernens funktion.
Det er dog mindre velkendt, præcist hvordan proteinerne klumper sammen, og hvad der har betydning for denne proces.
Det løfter et nyt studie sløret for, idet forskere med en avanceret metode kan afsløre, hvad der for proteinerne er vigtigt for, at de kan klumpe sammen.
Med studiet viser forskerne, at man med den særlige metode kan blive endnu klogere på neurodegenerative lidelser – og måske også, hvordan man kan kurere dem.
”Vores håb er, at dette resultat kan bane vejen for en større forståelse af, hvordan og hvorfor proteiner klumper sammen i hjernen hos personer med neurodegenerative lidelser, så vi i fremtiden kan lave bedre behandlinger til at sikre, at det ikke sker,” fortæller en af forskerne bag studiet, professor Alexander Buell fra Department of Biotechnology and Biomedicine ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU).
Forskningen er offentliggjort i Nature Chemistry.
Analyse afslører relevante aminosyrer
For at blive klogere på sammenklumpning af proteiner benyttede forskerne en metode, der hedder phi-analyse, til at studere sammenklumpningen.
Phi-analyse er oprindeligt udviklet til at analysere, hvilke af et proteins aminosyrer der er vigtige for proteinfoldning, og den gav værdifuld indsigt i denne komplekse mekanisme.
Når proteiner bliver dannet, eksisterer de som lange spaghettistrenge af aminosyrer uden hverken form eller funktion.
Først når de folder op om sig selv, begynder de fleste at fungere som proteiner.
Idéen bag en phi-analyse er, at forskerne udskifter aminosyrerne i et protein én efter én og efterfølgende undersøger, hvor hurtigt proteinet folder op om sig selv (det kan forskerne se ved ændringer i den kinetiske energibarriere), og om proteinet bliver mere eller mindre stabilt.
Bliver proteinet blot mindre stabilt, har den givne aminosyre ikke noget med proteinfoldningsmekanismen at gøre, hvorimod både mindre stabilitet og ændringer i den kinetiske energibarriere peger i retning af, at aminosyren har betydning for proteinfoldningsmekanismen.
Så er det blot et spørgsmål om at teste effekten af udskiftning af aminosyrerne fra den ene ende af proteinet til den anden.
”Phi-analyser revolutionerede vores forståelse af proteinfoldning, og i dette studie ville vi undersøge, om vi kunne bruge den samme metode til at blive klogere på proteinsammenklumpning,” forklarer Alexander Buell.
Lavede både eksperimenter og computersimuleringer
I studiet undersøgte forskerne betydningen af udskiftning af enkelte aminosyrer for dannelsen af amyloid-fibriller.
Amyloid-fibriller er lange strenge af amyloidproteiner, og denne type fibriller dannes i hjernen hos personer med forskellige neurodegenerative sygdomme.
Først og fremmest identificerede forskerne de aminosyrer, der havde betydning for sammenklumpningen af proteiner til amyloid-fibriller, og efterfølgende fodrede de deres nyfundne data til en computer, så de kunne lave simulationer af forløbet.
Fordelen ved at simulere proteinsammenklumpning på en computer er, at forskerne kan nærstudere processen og blandt andet tage et snapshot af, hvad der sker præcis på det tidspunkt, hvor proteinerne begynder sammenklumpningen.
Det gav dem nogle helt nye indsigter i processen.
”Det kan man ikke gøre eksperimentelt, men kun på en computer. Kombinationen af eksperimenter og computersimulationer giver os en meget bedre forståelse af, hvad der skal til, før proteiner begynder at klumpe sammen. Det er også første gang, at nogen verificerer brugen af phi-analyser til at studere proteinsammenklumpning både eksperimentelt og i computersimuleringer,” siger Alexander Buell.
Peger på mulige lægemiddelmål
En af de erkendelser, som forskerne kunne trække ud af deres undersøgelser, er, at proteinerne faktisk har meget svært ved at klumpe sig sammen til amyloid-fibriller. Det er kun meget specifikke dele af proteinerne, der tillader, at de kan klumpe sammen, men når først de får fat i hinanden, klumper proteinerne hurtigt sammen.
Denne indsigt kan ifølge Alexander Buell hjælpe forskere med bedre at forstå, hvad der sker i hjernen, når proteiner klumper sig sammen og skaber problemer.
”Forskellige proteiner klumper sig sammen og danner fibriller på forskellige måder. Her har vi vist, hvordan de amyloider, som vi har undersøgt, opfører sig, men andre proteiner kan opføre sig på andre måder. Hovedbudskabet er, at vi har vist, at vi med en phi-analyse kan kortlægge, hvad der er vigtigt for proteinsammenklumpning, og vi tror, at metoden kan bruges generelt. Det kan eventuelt udnyttes til at finde nye mål for behandlinger af personer med neurodegenerative sygdomme, men det hører til ude i fremtiden,” siger han.
