EN / DA
Sygdom og behandling

Trojansk medicinhest luskes igennem vores tarmvæg

Selv med de mest avancerede typer af piller, er det i dag kun 1 ud af 100 biomedicinske molekyler, der når sikkert på rejsen gennem kroppen til målet for kuren. Af alle forhindringer medicinen møder undervejs, er tarmvæggen den mest uoverstigelige. Danske forskere vil nu forklæde molekylerne, så de kan nå deres mål.

De fleste, der sluger en pille, regner nok med, at stoffet indeni når frem, hvor det skal virke, men det er langt fra altid tilfældet. Pillen udsættes undervejs fra angreb af både tarmenzymer og mavesyre, før det når den største forhindring - tarmbarrieren. Her stoppes det aktive stof ofte på grund af størrelse eller kemi. Og hvis det kommer igennem, skal det stadig finde sit endelige mål. Fremover skal medicinen hjælpes bedre på vej.

”Af alle udfordringer medicinen møder undervejs, er tarmens barriere absolut den mest uoverstigelige. Ved at ændre på medicinens overflade, kan vi få den til at virke som en slags trojansk hest, der kan komme over tarmbarrieren og virke på den anden side. Ved hjælp af verdens mest avancerede mikroskop kan vi endda følge det undervejs og lære, hvilke kemiske modifikationer, der virker bedst til at få medicinen igennem,” forklarer professor Thomas Lars Andresen, der er direktør for DTU Nanotech.

Vil skåne tarmen

Den største udfordring for at få medicinen hen, hvor den skal virke, er altså at forstå, hvordan man kan få de aktive stoffer henover tarmens barriere hos dyr og mennesker. De proteiner vi spiser normalt bliver nedbrudt af de enzymer, vi har i vores fordøjelsessystem og så vil specifikke aminosyrer, som var en del af de proteinerne blive optaget af vores tarmbarriere

”Man kan se tarmen som en del af det, der vender ud mod vores omgivelser ligesom vores hud. Vores tarmbarriere er designet til fx at blokere for bakterier, virus og forskellige ting, der kommer igennem vores tarm, hvis molekyler ikke må komme ind i vores krop. Så hele systemet er sat op til, at vi ikke kan få et peptidbaseret lægemiddel transporteret henover vores tarmbarriere - medmindre vi laver nogle tricks.”

For at blive så konkrete som muligt, har forskerne i projektet valgt at udføre deres tricks på nogle allerede eksisterende biologiske lægemidler, herunder insulin mod diabetes, calcitonin mod knogleskørhed og Interleukin 12 mod autoimmune sygdomme og kræft.

”Vi har valgt stofferne for at udvikle på nogle relevante biomedicinske stoffer men især fordi de er kemisk og strukturelt meget forskellige. Det vil give os en mekanistisk forståelse af, hvordan de kan komme igennem membranen og dermed også nogle løsninger, der kan bruges mere generelt. Målet er at transporten over tarmmembranen af mindst tre af stofferne skal 10-dobles i løbet af projektet.”

Ligesom alkohol for cellerne

Forskerne vil arbejde med to strategier. Den ene er at ændre på overfladen af selve stofferne, så deres kemi bliver mere kompatibel med membranen. Det har tidligere været prøvet med nogen succes ved at tilsætte kemiske stoffer, der øger gennemtrængeligheden, men det har ikke været særlig effektivt, og man kender heller ikke de længerevarende effekter af konstant at penetrere tarmen på den måde.

”Vi vil arbejde med at modificere peptider, så de egentlig fungerer lidt som deres egen trojanske hest. Når de møder tarmbarrieren, skal de have fysisk-kemisk egenskaber, der gør, at de er i stand til at transportere sig selv indover. Når de så er kommet henover barrieren, så skal den her trojanske hest åbne sig, så den aktive del af peptidet kan blive frigivet i vores blodbane.”

Helt simpelt kan man sammenligne forskernes trick med hvad der sker, hvis man drikker alkohol. Ethanol har nemlig en struktur, der gør at det kan passere gennem vores membraner af sig selv, så det spreder sig rundt i hele vores krop relativt hurtigt.

”I virkeligheden kan man principielt få de her peptider, der er lægemiddelstoffer, til at minde om ethanol. Så vi prøver at få dem modificeret på en måde, så selvom det er et stort molekyler, så opfører det sig som ethanol og kan komme igennem vores systemer på en simpel måde, og at hjælpestofferne efter at have hjulpet medicinen igennem, automatisk spaltes fra igen,” forklarer professor Thomas Lars Andresen.

En alternativ vej igennem

Sideløbende med de kemiske modifikationer af lægemidlerne, arbejder forskerne dog også på to banebrydende strategier, der kan revolutionære området omkring medicintransport. Den ene går ud på at designe små medicinkugler i nanometerskala. Kuglerne, der ikke er større end en lille bakterie, kan indeholde titusindvis af biomedicinske molekyler. Udover deres størrelse, hjælper deres overflade også.

”Vi kan beklæde de her små kugler med en overflade, der minder meget om selve tarmmembranens overflade. Det gør, at de nemt vil kunne komme igennem og fortsætte deres rejse på den anden side. Derudover kan vi sætte nogle små antistoffer udenpå – en adressemærkat om man vil – der gør, at de såvel i tarmmembranen som ved deres endemål fx bugspytkirtlen ryger i den rigtige postkasse.”

En anden potentielt skelsættende strategi udvikler teamet sammen med deres australske partnere fra Monash University. De har nemlig eksperimenteret med at tage en helt anden vej igennem menneskekroppen end normalt. Hvor et normalt lægemiddel efter rejsen igennem tarmen, fortsætter igennem leveren til blodbanen, vil man i stedet prøve at rejse gennem menneskets lymfesystem.

”Der er nogle åbenlyse fordele ved at bruge lymfesystemet til transport i stedet. Dels tillader lymfevæsken at medicinske stoffer, der er mindre opløselige i vand, kan bevæge sig igennem. Derudover er lymfen fyldt med immunceller, så der vil være mulighed for at arbejde immunterapeutisk og altså fx i forbindelse med kræft at kunne aktivere immunstofferne i selve lymfesystemet i kampen mod kræften.”

Verdens bedste mikroskop følger med

En stor udfordring i hele arbejdet med at udforme nye pilletyper, der skal sikre en mere effektiv levering af medicinen er naturligvis, hvordan man kan følge med undervejs. I stedet for fx at skulle give forskellige typer af piller til mus og derefter måle på musens blod, væv og organer, håber forskerne i stedet at flytte kroppen ud i selve laboratoriet.

”I første omgang vil vi lave 2D-modelsystemer, men vi har et ønske om også at udvikle det til 3D-modelsystemer, fx ved hjælp tarme fra rotter, så vi har en mere realistisk model af hvordan en tarmbarriere ser ud og som minder mere om væv. På den måde kan vi lave nogle mere mekaniske egenskaber af den model, som vi opbygger.”

Og for netop at undersøge, hvad der sker, har forskerne fra DTU Nanotech teamet op med forskere fra Harvard Medical School, der besidder et af verdens mest avancerede mikroskoper – et såkaldt lattice light-sheet mikroskop. Kombineret med de danske forskeres erfaring med flourescerende mærkning af molekyler, kan det ifølge Thomas Lars Andresen være selve nøglen til at de står ved deres mål om 6 år.

”Mikroskopet gør det ikke bare muligt at følge, om lægemidlet kommer igennem tarmen, men faktisk også hvordan det kommer igennem - helt ned på molekylært niveau. Vi kan se om stoffer på medicinens overflade bremser dem, og dermed kan vi ændre stoffernes overflade og fjerne de forhindringer. Ved projektets afslutning vil vi derfor stå med en ny viden, der kan sikre mere effektiv og sikker behandling af mennesker,” slutter Thomas Lars Andresen.

Artiklen “Acylation of salmon calcitonin modulates in vitro intestinal peptide flux through membrane permeability enhancement” er udgivet i European Journal Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals. Thomas Lars Andresen modtog i 2017 en bevilling fra Novo Nordisk Fondens Challenge Programme til projektet “Oral drug-delivery of biopharmaceuticals”.

Thomas Lars Andresen
Professor
The major challenge for obtaining high drug bioavailability of peptide biopharmaceuticals is to circumvent the intestinal barrier constituted road-block where the physiochemical properties of peptides, being relatively large macromolecules with medium to high hydrophilicity, constitutes an intrinsic challenge. Modifications that can be used to change the physiochemical properties of the peptides will often render them non-active except at a few selected positions that do not interfere with their binding to target receptors. Effective delivery of peptide biopharmaceuticals requires more advanced peptide engineering strategies and/or new drug delivery technology developments, which may need to be mutually optimized, hand-in-hand, to achieve radical improvement in oral delivery efficiency. We will innovate the next generation drug delivery systems that effectively transport peptide biopharmaceuticals across the small intestine, which can successively seek out target cells and tissues, and ultimately release the carried drugs with spatial and temporal control in a radically more efficient way than current state-of-the-art. The key challenge to be addressed is to mechanistically understand how a delivery system can be designed to transport biopharmaceuticals across the intestinal barrier with a design that provides high bioavailability of the drug to the target cells and tissues within animals and humans.