EN / DA
Sygdom og behandling

Stort gennembrud i forståelse af resistens mod kemoterapi

Indførelsen af de såkaldte PARP-hæmmere var et stort gennembrud i behandling af bryst- og ovariecancer. Desværre udvikler visse former for kræft resistens, så sygdommen vender tilbage. Et internationalt forskerhold, ledet af danske forskere, har lavet en banebrydende opdagelse af, hvordan celler reparerer deres DNA. Dette kan være en nøgle til forståelse og reversering af resistens mod kræftmedicin. Opdagelsen kaster også nyt lys på, hvordan vores krop genererer forskellige typer antistoffer.

DNA er livets skabelon, og celler passer og plejer sit DNA for at beskytte mod permanent skade. Fejl i de mekanismer kan være katastrofale. DNA-skade er derfor også en af hovedårsagerne til kræft. Et dansk forskningssamarbejde, ledet af Chuna Choudhary og Jiri Lukas, har nu opdaget et hidtil ukendt skjold, som beskytter vores DNA.

"At forstå processen med, hvormed celler reparerer deres beskadigede DNA, er afgørende for at forstå, hvordan kræft udvikler sig, og hvordan man behandler den. Den nye forskning forbedrer vores forståelse af DNA-reparationssystemet og baner derfor potentielt vejen for forbedring af eksisterende kræftbehandlinger og udformning af helt nye," forklarer studiets hovedforfatter, adjunkt Rajat Gupta fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Proteiners sociale netværk

DNA’et i vores celler bliver ofte beskadiget, for eksempel når celler kopierer deres DNA eller udsættes for røntgenbilleder. Fatale ændringer i DNA-koden sker dog kun, hvis DNA'et ikke repareres korrekt.

"Årtiers forskning har identificeret mange proteiner, der er involveret i reparation af DNA, for eksempel BRCA1, der er funktionelt defekt hos mange brystkræftpatienter. Men på grund af teknologiske udfordringer har det hidtil ikke været muligt at identificere alle spillerne i DNA-reparationsspillet.”

Forskerne brugte derfor en avanceret massespektrometrisk teknik til at få et komplet billede af DNA-reparationsmekanismer. Ved at identificere såkaldte "interaktionsnetværk" af nøgleproteiner fandt de en række nye proteiner, der er involveret i reparation af DNA.

"Det svarer lidt til det, vi kender fra sociale medier som Facebook, hvor man kan analysere en persons sociale netværksprofil og derved finde personer, som han eller hun interagerer med, men som er totalt ukendte for os."

Forståelse af resistens mod kræftmedicin

Denne sofistikerede analyse af DNA-reparationens sociale netværk tillod forskerne at opdage tre tidligere ukendte proteiner, der danner et nyt proteinkompleks, som de har givet navnet shieldin. Hvis en DNA-streng får et brud, skal den nemlig beskyttes og holdes intakt, indtil det er repareret. Det er det, shieldin sørger for. Hvis DNA’et ikke beskyttes, bliver det langsomt spist af såkaldte nukleaser, der virker som sværd.

"Shieldin fungerer som et molekylært skjold, der beskytter DNA-ender mod nukleasens sværd og dermed hjælper det, indtil DNA’et er repareret," forklarer professor Chuna Choudhary fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

En fejl i BRCA1-genet øger fx risikoen for brystkræft så markant, at mange kvinder, som fx skuespillerinden Angelina Jolie, har valgt helt at få fjernet deres bryster for at undgå at få brystkræft. Heldigvis er en ny klasse af lægemidler, kaldet PARP-hæmmere, yderst effektive til behandling af mennesker med bryst- og ovariecancer, der har et defekt BRCA1-gen.

"I nogle patienter er stoffet imidlertid ikke effektivt, og i andre tilfælde bliver patienterne resistente over for lægemidlet efter en behandlingsperiode. De nye resultater afslører en interessant forbindelse mellem shieldin og kræft.”

Resultaterne viser, at fjernelse af et hvilket som helst af de nye shieldinproteiner gør BRCA1-defekte tumorceller resistente over for PARP-hæmmere.

"Vores resultater giver et nyt indblik i, hvordan BRCA1-defekte tumorer kan udvikle resistens over for PARP-hæmmere. Ved at forstå disse mekanismer kan vi beslutte, hvilke patienter der kan få gavn af behandlingen, og designe nye terapier til patienter, som udvikler resistens over for de her stoffer."

Et afgørende evolutionært skridt

Interessant nok bruges samme proteiner, der reparerer brudt DNA, også af vores immunceller til at generere forskellige antistoffer, som hjælper med at bekæmpe infektioner. Celler skaber de forskellige typer af antistoffer gennem en proces kaldet ’class switching’.

"Hvis vi fjerner shieldinproteiner fra cellerne, er de ikke længere i stand til at lave ’class switching’, så immuncellerne kan ikke længere ændre sig fra at gøre en type antistof til en anden. Immunsystemet mister derfor både fleksibilitet og effektivitet, hvis den mangler shieldin."

Selv om der kræves yderligere undersøgelser for at belyse præcis, hvordan shieldin påvirker såvel udviklingen af kræft som immunsystemet, mener forskerne, at shieldin måske har spillet en afgørende rolle i det evolutionære spring, der resulterede i udvikling af menneskers adaptive immunsystemer.

"Nurse-hajen er et af de tidligste dyr, der har et antistof-baseret adaptivt immunsystem som vores. Det er påfaldende, at netop denne haj også er det første dyr, hvor vi finder shieldin-komplekset. Det indikerer, at shieldin måske markerer et særdeles vigtigt skridt i udviklingen, der førte til udvikling af antistofbaserede immunsystemer.”

Artiklen ”DNA repair network analysis reveals shieldin as a key regulator of NHEJ and PARP inhibitor sensitivity” er udgivet i tidsskriftet Cell. Adjunkt Bajat Gupta og lektor Chuna Choudhary er ansat på Novo Nordisk Foundation Centre for Protein Research på Københavns Universitet. Projektet er udført i tæt samarbejde med Jiri Lukas’ team på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Andre Nussenzweig fra United States National Institutes of Health and Michael Lammers fra University of Cologne. 

Chuna Choudhary
Professor
We are interested in obtaining novel understanding of the regulatory mechanisms in cell signaling. In particular, we are interested in unraveling the properties and the functional landscape of posttranslational modifications (PTMs) in signaling networks. Our group uses the latest genome editing technologies to generate engineered mammalian cell line models and applies the cutting-edge mass spectrometry-based proteomic technologies for unbiased, global, and quantitative analysis of key regulatory PTMs, including lysine acetylation and ubiquitylation. In this endeavour, the Group collaborates extensively with leading researchers from Denmark and around the world.
Rajat Gupta
Assistant professor
DNA damage presents a major threat to genome stability, and cells have therefore evolved elegant mechanisms, collectively referred to as the DNA damage response (DDR), to protect their genome integrity . We combine CRISPR-based genome editing , APEX-based proximity labeling , and quantitative mass spectrometry to survey protein networks in the neighborhood of the endogenously expressed DDR factors. This allows us to map their interaction landscape in the native environment, revealing new insights into the global DDR networks.