EN / DA
Sygdom og behandling

Overraskelse kan bane vejen for dansk ebola-kur

I 2013-2016 hærgede en ebola-epidemi Vestafrika og dræbte over 11.000 mennesker. Mens verden gruer for næste udbrud, kæmper forskere verden over for at finde en kur, men endnu er der ingen reel behandling. Danske grundforskere jagtede helt anden viden, da de faldt over et spektakulært fund. Ny indsigt i, hvordan ebola-virus hijacker menneskets celler, gør det muligt for forskerne at forhindre ebola- og andre virusangreb.

Det starter med influenzalignende træthed, feber og nedsat appetit. Snart følger opkastning, diarré og mavesmerter – dernæst åndenød, hovedpine og forvirring. Efter fem til syv dage begynder blødninger – indvendig og udvendig. Opkastning af blod og blod i afføring. 9 ud af 10 dør typisk efter 6-16 dage af lavt blodtryk fra væsketabet. Der er ingen kur, ingen effektiv vaccine mod ebola-virus – men det vil måske snart ændre sig. For danske forskere er ved lidt af en tilfældighed kommet på sporet af ebolas akilleshæl.

”Vi var i gang med at undersøge et enzym kaldet PP2A-B56, som er involveret i at regulere menneskets stofskifte. Da vi bad computeren finde proteiner fra andre organismer, der kunne interagere med det, fik vi lidt af en overraskelse. ’Ebola’, stod der. Det viser sig, at ebola hijacker PP2A-B56-enzymet og bruger det til at mangfoldiggøre sig selv. Så da vi forsøgte at hæmme PP2A-B56, var ebola ikke længere i stand til at inficere humane celler,” forklarer en af studiets hovedforfattere, lektor Thomas Kruse fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet.

Ebola går til grunde

Når virus angriber, har den brug for hjælp fra sin vært, da den kun har et begrænset arsenal af redskaber med sig. Derfor har ebola også behov for at låne fra mennesket, for at den kan skabe flere viruspartikler og mere infektion. Uden den hjælp vil angrebet hurtigt blive neutraliseret.

”Først skal ebola-virus kopiere alle sine proteiner, derefter sit arvemateriale for at kunne sprede sig til andre celler, men for at kunne kopiere – eller transskribere – sit genom skal den have aktiveret en transkriptionsfaktor, VP30, og det sker først, når der klippes en fosfat-gruppe af VP30.”

Saksen til at klippe fosfat-gruppen af VP30 har ebola ikke selv med sig. Derfor er den nødt til at låne fosfat-saksen PP2A-B56 af sin menneskelige vært. Netop det enzym var de danske forskere ved at undersøge i forbindelse med et grundforskningsstudie af det menneskelige stofskifte. Her fandt de, at PP2A-B56-enzymet genkender proteiner, der indeholder en ganske særlig aminosyre-sekvens.

”Ved hjælp af en databasesøgning på nettet sammenlignede vi rutinemæssigt de menneskelige proteiners aminosyre-sekvens med andre organismers proteiner. Søgningen viste, at PP2A-B56-phosphatasen kan binde til en sekvens i et protein i ebola kaldet NP. NP binder samtidig VP30, og når alle tre er koblet, bliver VP30 aktiveret. Sker det derimod ikke, vil ebola gå til grunde, fordi den ikke kan kopiere og sprede sig.”

Et spørgsmål om liv og død

Da de københavnske forskere indså, hvad de havde fundet, kontaktede de tyske ebola-eksperter fra Phillips Universität Marburg for at se, om de kunne hæmme virussen ved at gå ind og hæmme PP2A-B56-enzymet i menneskeceller, så ebola-virus ikke længere kunne låne det.

”Det viser sig, at ved at hæmme enzymet så fjerner vi det første led i en lang proces, som ender med, at ebola spreder sig i kroppen. Og vi kan se, at det virker. I cellekulturer er ebola-infektionen efter et døgn 10 gange mindre, når vi har hæmmet PP2A-B56-enzymet.”

Forskerne håber nu at kunne gå videre med forsøg i dyr for på den måde at udvikle et reelt medikament, der både kan helbrede de syge og forhindre, at den ellers ekstremt smitsomme ebola-infektion spreder sig. I dag findes ingen reel behandling. Man kan kun håbe på, at ens eget immunforsvar kan slå infektionen ned.

”Den største udfordring er, at vi skal finde en behandling, der hæmmer PP2A-B56 nok til, at ebola dør, uden at patienten oplever for alvorlige bivirkninger. Men fordi ebola er ekstremt smitsom og dødelig, vil man jo godt kunne leve med en hel del bivirkninger, da det reelt er et spørgsmål om liv eller død.”

Det faktum vil formentlig også gøre processen med at få godkendt en ebola-kur nemmere og hurtigere. Endnu har forskerne kun testet stoffer i cellekulturer, så der er stadig et stykke vej igen, inden resultatet kan benyttes i behandlingen af smittede mennesker. I første omgang håber forskerne, at det kan testes i dyr. Potentialet i den nye opdagelse kan også vise sig at være større end blot ebola-virus.

”Selve strukturen i ebola-virussen ligner andre såkaldte filoviruser, Lloviu og Marburg-virus. Om de samme mekanismer gør sig gældende for dem, mangler stadig at blive afdækket, men potentielt kunne et medikament altså bruges mod flere forskellige typer af virusinfektioner.”

Artiklen ”The Ebola Virus Nucleoprotein Recruits the Host PP2A-B56 Phosphatase to Activate Transcriptional Support Activity of VP30” er udgivet i Molecular Cell. Flere af studiets forfattere er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Thomas Kruse
Associate Professor
The main focus of the group is to obtain a mechanistic understanding of how key mitotic transitions are regulated to ensure genomic integrity. It is absolutely essential that the duplicated genetic material in the form of chromosomes is segregated equally to the two new daughter cells. Failure in chromosome segregation results in aneuploidy, which is a hallmark of cancer cells and correlates with poor patient prognosis. Chromosome segregation is achieved by the binding of microtubules of the mitotic spindle to structures on the chromosomes referred to as the kinetochores. It is important that all kinetochores become attached to microtubules before the cell segregates the sister chromatids. The attachment of kinetochores to microtubules is monitored by the Spindle Assembly Checkpoint (SAC) that delays mitotic progression until all kinetochores becomes attached. The SAC acts by inhibiting the large E3 ubiquitin ligase the Anaphase Promoting Complex (APC/C), which prevents the degradation of proteins required for chromosome segregation and mitotic exit. Upon satisfaction of the SAC the APC/C becomes active and in concert with protein phosphatases it coordinates mitotic exit and the generation of the two new daughter cells.