EN / DA
Krop og sind

Klar, parat … Sådan sætter hjernens startneuroner os i gang – eller løb

Selv om både et sprint efter bussen og en spadseretur i skoven kræver bevægelse, er hjernens neuronale signaler vidt forskellige. En dansk-svensk forskergruppe kaster lys over, hvilke hjernecentre der styrer gang og løb. Resultaterne, offentliggjort i tidsskriftet Nature, kan muligvis hjælpe til mere målrettet behandling af gangforstyrrelser ved Parkinsons sygdom.

Motorik handler om at bevæge sig. Fornemmelsen af at slentre rundt kender alle. Måske henter man et par sokker fra skuffen eller stiller kopper i opvaskemaskinen. Det sker nærmest per automatik i et adstadigt tempo, men sker der noget pludseligt, kan vi skifte gear til løb og flugt. Hvordan hjernen håndterer det skifte, ved forskerne nu mere om, idet de har lokaliseret centre i hjernen, der starter gang og løb og styrer hastigheden.

”De nervenetværk, som er ansvarlige for den præcise koordinering af gang eller løb, findes i rygmarven. Disse netværk har en stor autonomi, men for at fungere skal de sættes i gang via et startsignal fra hjernen. Hvor man tidligere har troet, at startsignalet kom fra ét center i hjernen, kan vi se, at signalet for langsom gang kommer fra to forskellige hjernecentre, mens løbesignalet kun kommer fra et,” forklarer den ledende forsker på studiet, Ole Kiehn, som er professor ved Institut for Neurovidenskab på Københavns Universitet og Institut for Neurovidenskab på Karolinska Instituttet.

Hulter til bulter

Det er snart 50 år siden, at man for første gang viste, at elektrisk stimulering af et område i midthjernen i forsøgsdyr faktisk kunne få dem til at gå. Dette område kaldes den mesench efale lokomotor region – eller blot MLR. Men indtil for ganske få år siden kunne forskerne ikke skelne de forskellige typer af neuroner i MLR fra hinanden.

”Der har været store diskussioner, om hvorvidt MLR består af den såkaldte cunie form nukleus (CnF) eller den såkaldte pedunkulopontine nukleus (PPN). Vi viser nu, at neuroner i både PPN og CnF kan igangsætte bevægelse og opretholde og regulere langsom gang. Det er derimod kun CnF, der kan skabe løb i høj hastighed, mens PPN er mere involveret i langsom og udforskende gang,” siger Ole Kiehn.

Forsøgene foregik i mus, hvor forskerne ved hjælp af optogenetik og kemogenetik kunne manipulere de forskellige typer af neuroner med henholdsvis lys og kemiske signalstoffer. Den avancerede teknik gjorde det muligt for første gang at skelne signalerne fra de forskellige typer af celler.

”PPN og CnF indeholder neuroner af forskellig slags, der ligger hulter til bulter, så det har tidligere været umuligt med elektrisk stimulering at skelne dem fra hinanden. Med optogenetik og kemogenetik kan vi i dag aktivere eller inaktivere specifikke populationer af nerveceller og dermed vise, at det kun er de neuroner, som indeholder signalstoffet glutamat i PPN og CnF, der bidrager til at starte gangen og regulere hastigheden.”

Når forskerne stimulerer PPN-neuroner, slentrer musene stille og roligt rundt. Når de derimod stimulerer CnF-neuronerne, kan musene både slentre og løbe hurtigt, hvis stimuleringsfrekvensen øges.

”Hvis vi til gengæld inaktiverer CnF-neuronerne, kan musene ikke længere løbe hurtigt, men de kan forbavsende nok stadig gå langsomt. Det viser altså, at startcellerne i PPN og CnF ikke kun arbejder sammen, men også hver for sig regulerer enten langsom gang eller løb.”

Som målsøgende missiler

Samme forskergruppe har tidligere påvist, at der findes ’stopceller’ i hjernen, hvis aktivitet standser gangbevægelser, og med disse nye studier af startneuroner har forskerne nu et langt mere fuldstændigt billede af, hvordan hjernen regulerer gangarter.

”Tilsammen definerer start- og stopcellerne gangbevægelsens episodiske natur, og selvom forsøgene er foregået i mus, så tror vi på, at lignende mekanismer findes hos mennesker. Derfor foreslår vi også, at vores nye fund kan hjælpe mennesker, der har nedsat evne til gang, hvad enten det skyldes skader på rygmarv som ved brud på rygsøjlen eller degeneration af nerveceller i hjernen som ved fx Parkinsons sygdom,” siger Ole Kiehn.

Derfor planlægger forskerne at undersøge, om PPN og CnF er påvirket i musemodeller af Parkinsons sygdom, hvor netop gangforstyrrelser er meget udtalte. I sygdommen påvirkes de dopaminproducerende celler i substantia nigra og dermed funktionen af basalganglierne, som sender signaler videre til PPN.

”Teknikken ’dyb hjernestimulering’ bruges allerede i dag mod nogle symptomer ved Parkinsons sygdom. Her indsætter man små elektroder i hjernen for elektrisk at stimulere forskellige områder. Med vores nye viden kan man nærmest som målsøgende missiler ramme de rigtige centre helt specifikt og dermed bruge dyb hjernestimulering til at give bedre gangfunktion. Samme metode kan eventuelt også anvendes efter skader på rygmarven, hvor gangen ofte er stærkt påvirket,” slutter Ole Kiehn.

Midbrain circuits that set locomotor speed and gait selection” er publiceret i tidsskriftet Nature. Artiklens hovedforfatter, professor Ole Kiehn, modtog i 2016 et Laureate Grant fra Novo Nordisk Fonden til projektet: ”Functional organization of large-scale integrated neuronal networks controlling locomotion in mammals and mechanisms for development of impaired motor function in the diseased brain”. Forskningen er desuden støttet af ERC advanced grant, National Institute of Neurological Disorders and Stroke og Det Svenske Forskningsråd.

Ole Kiehn
Professor
A monumental challenge to neuroscience is to understand the operational function of neuronal networks that are linked to execution of specific behaviors. Our lab meets this challenge by addressing the organization of neuronal networks that are linked to the ability to produce movements, the origin of most behaviors. We study the molecular, cellular and network diversification of locomotor circuitries in mammals with the scope of providing a unified understanding of the functional organization of neuronal circuits that execute the movement. For this we apply new physiological and molecular genetic approaches, including optogenetics, RNA seq, molecular tracing, and advanced imaging and electrophysiology. We have deciphered the functional organization of spinal circuitries needed to produce changes in timing and coordination of locomotion and are targeting designated brainstem circuits involved in gating or context-dependent selection of the motor behavior. We will use Parkinson disease models to probe the role of different motor structures in the development of disease-induced gait disturbances. The lab also investigate plasticity in spinal networks and motor neurons following lesions of the spinal cord to devise manipulations that may alleviate dysfunctional motor symptoms following spinal cord injury. Our work bridges the gap between neuronal circuit organization and behavior and has strong translation potentials developing therapies for movement disorders after trauma or disease.