EN / DA
Krop og sind

Danske forskere ryster biologiens grundfundament

Medicin fremstilles i dag, så den matcher de biologiske molekyler, den skal ramme. Viden om molekylernes strukturer er derfor essentiel, både når lægemidler designes, og når kroppens molekyler skal kommunikere. Det var i hvert fald, hvad de fleste mente, indtil et dansk-schweizisk-amerikansk forskerhold i seneste udgave af Nature offentliggjorde samspillet mellem to naturlige proteiner – helt uden definerende struktur. Nu skal lærebøger skrives om, og behandlingsstrategier gentænkes.

Hvis du har fået den forkerte nøgle med til cykellåsen eller den forkerte pinkode med til mobilen, er du ilde stedt. På samme måde er det, når kroppen skal igangsætte processer. Kun den helt rigtige interaktion mellem kroppens molekyler sikrer, at der sker noget. Definitionen af, hvad den rigtige interaktion består i, har dog med ét ændret sig, og danske forskere er i centrum for det banebrydende biologiske fund.

”Det har været dogmet inden for biologien, at proteiner skal have en veldefineret struktur for at kommunikere med hinanden. Vi har fundet to proteiner, der ikke kommunikerer med hinanden via en præcis og veldefineret kontakt, men blot ved, at begge proteiner har høje og modsatrettede ladninger. Det er en mekanisme, der aldrig er set før, og som rokker grundlæggende ved vores forståelse af kroppens måde at kommunikere på,” forklarer professor Birthe B. Kragelund fra Biologisk Institut, Københavns Universitet, der er medforfatter på artiklen i det prestigefyldte tidsskrift Nature.

Under konstant forandring

Egentlig var forskerne blot i gang med at forstå samspillet mellem to proteiner, der har betydning for, hvordan vores celler pakker vores genom på en måde, så det er kompakt, når det ikke skal bruges, men så det også nemt kan pakkes ud, når det skal bruges. Mens det ene protein, histone H1, er med til at pakke DNA’et, så er proteinet ProTα’s rolle at trække histonproteinet væk, så DNA’et kan pakkes ud.

”Ud fra proteinernes aminosyresekvens kunne vi se, at begge proteiner var meget stærkt ladede. Derfor var vi interesserede i at se, hvordan de interagerede med hinanden, men hver gang vi prøvede at fastslå kontaktpunkterne mellem de to, kunne vi se, at begge proteiner forblev ustrukturerede og dynamiske.”

Den udefinerbare struktur fik forskerne til at kigge nærmere på den ved hjælp af hele tre avancerede visualiseringsteknikker: enkeltmolekyle-fluorescens, hvor man kan undersøge dynamikken inde i store biologiske molekyler; NMR-spektroskopi, hvor man kan undersøge kontaktpunkter mellem molekyler; og computer-simuleringer til at beregne og visualisere samspillet.

”Det er nemmere at skulle vise en specifik interaktion mellem to proteiner end at bevise, at der overhovedet ingen længerevarende interaktion er, men med det her arsenal af metoder kunne vi være helt sikre på, at de to proteiner ikke har nogen faste kontaktpunkter. Man kan nærmere forestille sig to konstant foranderlige molekyler, der kun interagerer med hinanden via ladningerne.”

Kigget gennem den forkerte linse

Med de nye resultater har forskerne foreløbig rystet biologiens grundfundament markant. Tidligere har forskere godt nok vist eksempler på, at ustrukturerede proteiner har kunnet kommunikere – men altid med et andet struktureret protein og typisk med det resultat, at det ustrukturerede protein fik specifik form gennem interaktion, men ifølge forskerne er der næppe tale om et kuriosum.

”Vi har allerede skannet det humane genom for lignende proteiner, og der er mange tilsvarende sekvenser, der potentielt kan indgå i samme type af komplekser. Det skal vi selvfølgelig først til at bevise nu, men grunden til, at man ikke har set fænomenet før, er formentlig, at vi har været låst i den måde, vi ser på proteiner på. Vi har simpelthen kigget gennem den forkerte linse.”

Forskerne skal derfor nu til at gentænke deres syn på protein-protein-interaktioner, da ladningsinteraktioner generelt må antages at have stor betydning for dynamikken mellem de store biologiske molekyler. Og det er viden, der kan få betydning ikke blot for vores biologiske forståelse, men også for, hvordan vi behandler sygdomme. Når man designer lægemidler, er interaktionen mellem lægemiddel og protein nemlig essentiel.

”Den her type opdagelser genererer ofte flere spørgsmål, end de besvarer, og det minder os om, hvor lidt vi i virkeligheden ved, fordi vi normalt bevæger os inden for et afgrænset rum. Med vores fund har vi åbnet for et helt nyt rum og dermed også potentielt helt nye muligheder for at behandle sygdomme, hvis vi kan finde ud af at designe lægemidler, der kan målrettes med stor nok specificitet via deres ladning.”

Artiklen ”Extreme disorder in an ultrahigh-affinity protein complex” er publiceret i tidsskriftet Nature. Professor Birthe B. Kragelund er leder af Strukturel Biologi og NMR-laboratoriet og fokuserer på studier af dynamiske komplekser med NMR-spektroskopi. Hun modtog i 2015 finansiering via Novo Nordisk Fondens Interdisciplinary Synergy Programme til projektet ”Synergy – investigating the potential of the protein: membrane co-structural dynamics as a new therapeutic avenue”.

Birthe B. Kragelund
Professor
I lead one of three research groups at the Structural Biology and NMR Laboratory (SBiN-Lab) at the Department of Biology at the University of Copenhagen, Denmark. The major expertise of the group is in protein interaction, structure and function relationships investigated by NMR spectroscopy as well as in biophysics. A hallmark is a strong collaborative base with biology, medicine, and industry. Visit our SYNERGY-wesite describing our interdisciplinary project at www.synergy.ku.dk.